Вродена дисфункция на кората на надбъбречната жлеза при деца: етиопатогенеза, клиника, лечение

Статията подчертава принципите на регулиране на стероидогенезата в надбъбречните жлези при нормални и патологични състояния. Представени са съвременни данни за етиологията, патогенезата, клиниката, лечението на вродената дисфункция на надбъбречната кора при деца..

Статията разглежда принципите на регулирането на стероидогенезата в надбъбречните жлези при нормални и патологични състояния. Представени са съвременни данни за етиологията, патогенезата, клиничното представяне, лечението на вродена надбъбречна хиперплазия.

Вродената дисфункция на кората на надбъбречната жлеза (VCD, вродена вирилизираща надбъбречна кортикална хиперплазия, адреногенитален синдром) е наследствено заболяване, основано на ензимен дефект на различни етапи на стероидогенезата, което води до дефицит в синтеза на кортизол и / или алдостерон. В момента е получена информация за генетичните дефекти на това заболяване, разработени са методи за пренатален и неонатален скрининг на дефицит на 21-хидроксилаза. Навременната диагноза и правилното лечение допринасят за нормалното формиране на физическо и сексуално развитие.

Надбъбречна физиология

Надбъбречните жлези се състоят от два анатомични слоя: кортикален и мозъчен. Коркалната тъкан има три зони, които произвеждат различни стероидни хормони: гломерулни, сноп и окото. Първоначалната структура на биосинтезата на тези хормони е холестеролът. Синтезира се в самите надбъбречни жлези от ацетат и частично идва с микрочастици липопротеини с ниска плътност. В митохондриите от холестерола се образува прегненолон. В различни зони последната претърпява различни трансформации..

В гломерулната зона от него се образува прогестерон, последван от синтеза на дезоксикортикостерон (DOC) - съединение с умерена минералокортикоидна активност. Основният продукт на гломерулната зона е алдостеронът с максимален минералокортикоиден ефект. Алдостеронът в бъбречните тубули улавя натрий и премахва калия.

В лъчевата зона прегненолонът се превръща в 17а-хидроксипрогестерон чрез серия от междинни продукти, като последният, под въздействието на ензима 21-хидроксилаза, се превръща в 11-дезоксикортизол, предшественик на кортизола.

Сред продуктите на зоната на снопа и окото има C-19 стероиди с андрогенна активност - дехидроепиандростерон (DHEA), андростендион, тестостерон. Андрогенната активност на стероидите на надбъбречната жлеза се дължи главно на способността им да се превръщат в тестостерон.

В процеса на стероидогенезата участват няколко ензимни системи. Биосинтезата на кортизол и алдостерон изисква 21-хидроксилаза и 11-хидроксилаза, които се експресират само в надбъбречните жлези. Други ензими са общи за надбъбречните жлези и половите жлези [1]. Адренокортикотропният хипофизен хормон (ACTH) контролира глюкокортикоидната функция на надбъбречните жлези според вида на обратната връзка. Синтезът и секрецията на алдостерон зависи от ренин-ангиотензиновата система, нивото на калий в кръвния серум и в по-малка степен от хипофизата.

етиопатогенезата

Ензиматичните дефекти на VCD са причинени от генни мутации. Понастоящем са установени многоточкови мутации на гени, които определят конкретен ензимен дефицит, който корелира с клиниката на глюко- и минералокортикоидната недостатъчност и тежестта на вирилизацията.

Надбъбречните жлези секретират стероиди, чийто единствен субстрат е холестеролът. Под въздействието на 11α-хидроксилаза от нея се образуват всички кортикостероидни прекурсори. Когато този ензим е дефектен, синтезът на всички хормони на надбъбречната кора - глюкокортикоиди, минералокортикоиди, андрогени - се нарушава и се образува липоидна надбъбречна хиперплазия, много рядка форма на заболяването. Почти всички пациенти умират в ранна детска възраст.

Кортизолът, мястото на синтеза на който е кората на надбъбречната жлеза с участието на ензими 17-хидроксилаза, 21-хидроксилаза, 3β-хидроксистероид дехидрогеназа (3β-HSD), се образува чрез междинните продукти на метаболизма 17а-оксихидропрогестерон и 11-дезоксикортизол.

Минералокортикоидите се контролират от 3β-HSD, 21-хидроксилаза, 11β-хидроксилаза и се синтезират в гломерулната зона на надбъбречните жлези.

Синтезът на андроген се случва в ретикуларния слой на кората на надбъбречната жлеза и не страда при повечето пациенти с VCD.

В по-голямата част от случаите се открива дефицит на ензима 21-хидроксилаза, който се проявява с честота 1: 14 000 новородени, а в Руската федерация 1: 9500. Диагнозата на това заболяване е важна от първата седмица от живота на детето. Други форми на VCD са редки: дефект на STAR, дефицит на 11α-хидроксилаза, дефицит на 17α-хидроксилаза, 3β-HSD, дефицит на 21-хидроксилаза, дефицит на 11β-хидроксилаза, дефицит на оксидоредуктаза [2].

Недостигът на 11β-хидроксилаза причинява нарушение на синтеза на кортизол и води до прекомерно производство на 11-дезоксикортикостерон, което допринася за задържането на натрий и вода в организма. Артериалната хипертония и вирилизацията на външните гениталии е характерна картина за тази форма на VCD.

Ензимът 3β-HSD участва в биосинтезата на минералокортикоиди, глюкокортикоиди и андрогени. При дефицит на този ензим симптомите на дехидратация и повръщане се развиват рано. Външните гениталии както на момичета, така и на момчета имат характеристики на хермафродитна структура поради недостиг на активни андрогени.

Намаляването на активността на 17-хидроксилазата води до нарушаване на синтеза на кортизол и полови хормони, което причинява недоразвитие на външните гениталии при момчета и хипогонадизъм при момичетата в пуберталния период.

21-хидроксилаза участва в биосинтезата на кортизол и минералокортикоиди. При умерен дефицит на този ензим, производството на кортизол намалява, което причинява увеличаване на секрецията на АСТН. Дефицитът на минералокортикоиди често е придружен от тежък дефицит на 21-хидроксилаза. Намаленото производство на дезоксикортикостерон и алдостерон стимулира плазмената ренин активност и съответно ангиотензин II.

В случай на vdcn, дефект на изброените ензимни системи, осигуряващи синтез на глюкокортикоиди в хипоталамуса - хипофизата - надбъбречната система, по принципа на обратна връзка, предизвиква прекомерна секреция на АКТН чрез аденохипофизата, което води до значително увеличаване на предшествениците на кортизол или алдостерон с прекомерно едновременно производство на надбъбречни андрогени.

В базалните клетки на аденохипофизата в допълнение към ACTH се образуват a- и β-меланоцитостимулиращи хормони, чийто общ предшественик е проопиомеланокортин. Производството на последния се стимулира от кортиколиберин, хормон на хипоталамуса и се инхибира от кортизола.

Клинични характеристики

В практиката на лекар има три основни форми на заболяването: вирилна, осоляваща и по-рядко хипертонична.

Вирилната форма на VCDN се развива с умерен дефицит на ензима 21-хидроксилаза и се свързва с действието на андрогените на надбъбречните жлези, без изразени симптоми на глюко- и минералокортикоидна недостатъчност.

Активната витализация на плода започва от 20–25 гестационна седмица, когато се задейства хипоталамо-хипофизата-надбъбречната ос. При раждането външните гениталии на момичетата имат хетеросексуална структура: различна степен на клиторална хипертрофия; кондензираните срамни мажори наподобяват скротума, който образува единичен урогенитален отвор в основата на клитора - урогениталния синус. При някои пациенти вътрематочната андрогенизация е толкова изразена, че външните гениталии са изключително сходни с мъжките, а на момичетата често се назначава мъжки граждански пол при раждането. Хипертрофичният клитор прилича на нормален пенис, урогениталният отвор се отваря по-често отдолу на багажника на различни нива по дължината му, което поражда диагнозата хипоспадия [3].

Образуването на външните гениталии при момчетата става според типа изосексуален - при раждането може да се забележи леко увеличение на пениса. Трябва да се отбележи, че през неонаталния период е много трудно да се постави диагноза вирилната форма на VCD при момчета, тъй като няма очевидни нарушения в развитието на половите органи. При някои пациенти от мъжки пол от раждането обаче може да се види уголемяване на пениса, набръчкване на скротума, пигментация на медианния шев на пениса, кожата на скротума, средната линия на корема и ареолата на зърната..

В постантенаталния период продължава прекомерната секреция на андрогени и симптомите на вирилизация се засилват. Ако диагнозата VCD не бъде поставена своевременно, не е започнато подходящо лечение, тогава поради анаболното действие на андрогените през първите години децата растат бързо, развиват активно скелетни мускули, груб глас, хирзутизъм (мъжки тип коса на лицето, гърдите, корема, крайниците) т.е. признаци на маскулинизация. При момичетата размерът на клитора се увеличава, отбелязва се напрежението му. При момчетата растежът на пениса се ускорява, ерекцията се появява рано.

Момичетата в периода преди и пубертета нямат вторични сексуални характеристики и менструация. Повишената секреция на андрогени от надбъбречните жлези по принципа на обратна връзка блокира отделянето на гонадотропини в аденохипофизата. При момичетата по тази причина яйчниците са намалени по размер, с множество кисти, матката е недоразвита, а при момчетата развитието на тестисите се инхибира - те остават преди пубертета. При възрастни, нелекувани пациенти, често се наблюдава олигоспермия. При лица от двата пола диференциацията на скелета е значително ускорена ("костната" възраст е пред възрастта на паспорта). Към възрастта на 10-12 години епифизарните участъци на растежа на костите се затварят, което определя окончателното закърняване на пациентите. Тяхните пропорции на тялото са нарушени: широк раменен пояс, тесен таз и добре развити мускули. Момичетата не развиват млечни жлези [4].

Степента на тежест на ефекта на андрогените с дефицит на 21-хидроксилаза е свързана с индивидуалните характеристики на метаболизма на андрогенните прекурсори и разликата в активността на периферните андрогенни рецептори.

Солеобразуващата форма се причинява от по-изразен дефицит на ензима 21-хидроксилаза. Заболяването се проявява от първите седмици след раждането и представлява сериозна заплаха за живота на болно дете. Клинично тази форма се характеризира с повръщане, разстроен изпражнения, дехидратация и намаляване на кръвното налягане (ВР). При такива деца трябва да обърнете внимание на потъмняването на кожата, по-рядко - на лигавиците. Наблюдава се бърза загуба на телесно тегло на детето, което може да се определи като криза на пристрастяване. Клиничните прояви на заболяването са свързани с намаляване на биосинтезата на алдостерон, което води до загуба на натрий през бъбреците, червата и потните жлези. Тези симптоми на заболяването са водещи и често водят до диагнозата на остра чревна токсикоза и екзикоза както от инфекциозно, така и от ензимно естество (лактазна недостатъчност).

Характеристики в нарушаването на структурата на външните гениталии при момичетата бързо насочват мислите на лекаря към възможността за VCD. При момчетата диагнозата причинява определени трудности. Въпреки това, именно тази форма на заболяването води за първи път до правилната диагноза при тях със съответните електролитни нарушения и резултатите от други методи за лабораторно инструментално изследване.

Хипертоничната форма на VCD се открива в популацията 10 пъти по-малко от предишните форми и се причинява от дефект в гена, който контролира 11β-хидроксилазата. Недостигът на този ензим води до недостатъчно образуване на кортизол, което стимулира производството на ACTH. Броят на стероидите, предхождащи ензимния блок, се увеличава: 11-дезоксикортизол и 11-дезоксикортикостерон, надбъбречни андрогени. В клиничната картина на заболяването, в допълнение към симптомите на вирилизация, се наблюдава повишаване на кръвното налягане поради 11-дезоксикортикостерон, който има минералокортикоидна активност. Това допринася за задържането на натрий и течности в организма. Последните два фактора водят до повишаване на кръвното налягане, което се открива поради трудността на измерването му при малки деца на възраст 3-4 години, а промените в очите, сърцето и бъбреците могат да се изразят поради дългосрочна хипертония. Има връзка между степента на вирилизация на външните гениталии и артериалната хипертония. При тази форма на VCD няма хиперплазия на юкстагломеруларния апарат и нивото на активността на плазмения ренин не се повишава [3].

С VDKN при деца от двата пола истинският пубертет настъпва по-късно. При момичетата нормален менструален цикъл може да бъде само при балансирана хормонална терапия. Но при деца, чието лечение е започнато късно, след появата на сесамоидна кост (рентгенова снимка на ръцете) е възможно преждевременно сексуално развитие. Причината за това явление се обяснява с активирането на хипоталамуса след намаляване на секрецията на надбъбречните андрогени в резултат на глюкокортикоидната терапия. В тези случаи прогнозата за растеж се влошава..

При момичетата с дефицит на 21-хидроксилаза в ранна възраст преобладава мъжкият тип физика, както и момчешкото поведение - предпочитание към механичните играчки, по-твърд тип комуникация с връстниците. Интелектуалното развитие на такива деца не страда.

Новородено, което има бисексуална структура на външните полови органи, трябва да бъде прегледано от ендокринолог и уролог. Необходимо е да се палпира в областта на разцепения скротум за наличие на тестиси. При липса на тях се предписва ултразвуково изследване (ултразвук) на тазовите органи и надбъбречните жлези. При пациенти с женски биологичен пол се вижда хипопластична матка, надбъбречните жлези са уголемени, хомогенни, с ясни, равномерни контури. При продължителен ход на заболяването надбъбречните жлези стават аденоматозни с неравномерни ръбове.

Диагностика

От първите дни от живота на детето вириловата и солеобразуващите форми на заболяването се характеризират с високо ниво на 17-хидроксипрогестерон в кръвта, което е 10–100 пъти по-високо от нормалното (15–20 nmol / l). Като се вземат предвид дневния ритъм, достатъчно е да се изследва 17-хидроксипрогестерон веднъж, в интервала от 7 до 9 сутринта, за което е необходимо да се вземе капка детска кръв върху филтърна хартия за 2-5 дни от живота. Неонатологичният скрининг е ефективен за диагностициране на класически форми на дефицит на 21-хидроксилаза. Известно е, че този тест може да се извърши със слюнката на дете, както и в околоплодната течност в първия триместър на бременността с цел пренатална диагностика на VCD. У нас неонаталният скрининг се провежда от 2006 г. Ако резултатът е положителен, изследването се повтаря. В съмнителни случаи, за да се потвърди заболяването, се извършва повторно тестване с помощта на тандемна масспектрометрия и молекулярно-генетичен анализ [5, 6].

Важен диагностичен критерий е определянето на тестостерона, но на по-късна дата - от 4-5 месеца живот. Нивото му обикновено се повишава 5-10 пъти в сравнение с нормалните стойности (0,17–0,7 nmol / ml).

Увеличаването на нивото на ACTH помага при диагностицирането на дефицит на 21-хидроксилаза, а при пациенти със солеобразуваща форма, плазмената ренинова активност също се повишава. С хипертоничната форма на VCD, повишените нива на 11-дезоксикортизол и 11-дезоксикортикостерон в кръвта, директни предшественици на ензимния блок на 11β-хидроксилаза. При диагностицирането на некласическата форма на дефицит на 21-хидроксилаза и диференциалната диагноза на редки форми на VCD има тест със синактен с определянето на широк спектър от стероиди.

При раждането на дете с между- или хетеросексуална структура на външните гениталии, задължителният диагностичен метод за изследване трябва да бъде определянето на половия хроматин и кариотипа. Идентифицирането на кариотип 46XX при такова дете е по-вероятно да показва наличието на дефицит на 21-хидроксилаза. Понякога тези изследвания са необходими при момчета с двустранен коремен крипторхизъм и хипоспадия на уретрата, което също може да породи съмнения относно правилното определяне на пола на детето.

Характерна особеност на солеобразуващата форма на VCD при лабораторно изследване е повишаване на нивото на натрий и хлор. Съотношението натрий към калий се променя в посока на намаляване. Хиперкалемия може да бъде открита и при електрокардиография. Всички новородени от мъжки пол с клинични признаци на дехидратация, комбинирани с хиперкалиемия и хипонатриемия, трябва да проучат съдържанието на 17-хидроксипрогестерон в кръвта.

За диагностициране на VDKN и изясняване на пола е необходимо да се проведе ултразвук на надбъбречната жлеза, матката и яйчниците. Обикновено при ултразвук надбъбречните жлези имат триъгълна или кръгла форма, с VDK се определя тяхната хиперплазия, която също трябва да бъде диференцирана с андростерома. При тумори на надбъбречната жлеза тестът с дексаметазон трябва да бъде отрицателен, висока концентрация на DHEA-C не се променя на този фон. Понастоящем се използва компютърна томография на надбъбречните жлези и вътрешните гениталии..

лечение

Основната цел на лечението е заместителна терапия с глюкокортикоиди във вирилна форма и глюко- и минералокортикоиди в солеобразуващата форма на VCD. Приемането на тези хормони потиска прекомерната секреция на АКТХ и намалява нивото на стероидите, секрецията на които се увеличава в резултат на ензимен дефект. При редовна употреба на кортикостероиди вирилизацията на гениталиите намалява, децата растат нормално, момичетата развиват млечни жлези под влияние на собствените си хормони на яйчниците и се развива менструалният цикъл. При момчетата в нормално време започва истинското сексуално развитие, появява се сперматогенеза.

При лечението на вирилната форма на VCD се използват глюкокортикоиди: хидрокортизон, преднизон, дексаметазон. Последните две лекарства имат продължителен ефект, така че те могат бързо да доведат до симптоми на предозиране. Понастоящем във връзка с появата на таблетната форма на хидрокортизон (Cortef) се препоръчва да се започне лечение, особено за малки деца, с това лекарство. Предписва се в норма 10–20 mg / m 2 от телесната повърхност. При кърмачета дневната нужда от хидрокортизон може да бъде по-висока, но продължителната употреба на него в максималната доза може да причини странични ефекти. Лекарството се разпределя равномерно през целия ден (7.00-15.00-20.00). Преднизонът и особено дексаметазонът имат по-силно изразен инхибиращ ефект върху производството на ACTH на предната хипофизна жлеза. Тези лекарства трябва да се препоръчват на по-големи деца, чиито зони на растеж са близо до затварянето. Дневната доза на тези лекарства се избира индивидуално и възлиза на 2–4 mg / m2 за преднизон и 0,25–0,3 mg / m2 за дексаметазон. Преднизонът трябва да се разпределя в съответствие с дневния ритъм на АСТН в 2 дози: в 6–7 часа в 1 / 2–1 / 3 дози и 2/3 или 1/2 вечер преди лягане. Дексаметазон, предвид продължителната му биологична активност (36 часа), се приема веднъж вечер. Глюкокортикоидите трябва да се прилагат ежедневно и за цял живот [7].

Критерии за компенсация за вирилната форма на заболяването са нормализирането на растежа и пубертета, узряването на скелета, отсъствието на признаци на прогресиране на вирилизация и кризи на остра надбъбречна недостатъчност, намаляване на 17a-хидропрогестерон и тестостерон в кръвта. Ако при пациенти възникнат интеркурентни заболявания, е необходимо да се увеличат дозите на глюкокортикоидите 1,5-2 пъти.

Минералокортикоидите трябва да се предписват на деца със солеобразуваща форма на VDKN. Сред тях широко се използва флудрокортизон в практиката, таблетката от която съдържа 0,1 mg от лекарството. Дневната доза е 0,05-0,3 mg и се разпределя в 2-3 дози: сутрин, преди вечеря, понякога преди лягане. Лечението трябва да започне с по-ниски дози - 1 / 4–1 / 2 таблетки. Впоследствие, под контрола на общото състояние на пациента и нивото на електролитите в кръвта, както и данните от електрокардиографията (ЕКГ), дозата се коригира. При деца от първата година от живота нуждата от минералокортикоиди е по-висока и при някои деца може да бъде 0,3 mg на ден. С храната се препоръчва да се приема допълнително трапезна сол (1–4 g). Адекватността на използваната доза може да се прецени по показателя за ренинова активност, който намалява при прекомерна доза и нараства с недостатъчност.

Критериите за правилното лечение на солеобразуващата форма на VCD са изчезването на дехидратация, гадене, повръщане, нормализиране на кръвното налягане, съдържанието на натрий и калий в кръвния серум. Трябва да се обърне внимание на необходимостта от най-адекватно лечение на тези пациенти. Трябва да се помни, че прекъсването на лечението неизбежно води до рецидив на заболяването, а големите дози глюкокортикоиди водят до бързо увеличаване на теглото, хипертония, поява на ивици по кожата, матронизъм, остеопороза, понижен имунитет, образуване на язви в стомаха и червата и повишаване на кръвната захар. В тази връзка е необходимо систематично проследяване на дозата на лекарството съгласно 17ONP, както и нивото на активност на плазмения ренин. Серумното съдържание 17NONP може да надвишава нормалните стойности не повече от 2 пъти.

Ако интеркурентни заболявания, възникващи при пациенти с VIDC, възникващи с фебрилна температура, повръщане, както и хирургични интервенции, е необходимо да се увеличат дозите на глюкокортикоидите 2–3 пъти. В някои случаи е необходимо пациентът да бъде преведен на парентерално приложение на хидрокортизон в доза от 100 mg / m 2, разпределяйки дозата в 4 дози.

Сериозно усложнение на солеобразуващата форма на VCD е криза на остра надбъбречна недостатъчност, която се проявява с бледа кожа, акроцианоза, студени крайници, обилна пот, хипотермия, гадене, повръщане и свободни изпражнения. При малки деца симптомите на екзикоза бързо се увеличават - прибиране на големия фонтанел, заострени черти, суха кожа, понижен тургор на тъканите, понижено кръвно налягане, тахикардия. Нивото на калий в кръвта се повишава и съдържанието на натрий намалява, съотношението на натрий към калий се променя, намалява до 20 и по-ниско (норма 30). Хиперкалемията може да причини сърдечен блок, последван от сърдечен арест. Всичко това изисква спешна медицинска помощ за пациентите. За да се премахне от кризата, е необходима не само хормонозаместителна терапия, но и борба с дехидратацията. За тази цел се използва капково интравенозно приложение на физиологичен разтвор и 5% разтвор на глюкоза със скорост 100–150 ml на kg телесно тегло на ден и интравенозно приложение на хидрокортизон 10–30 mg на kg телесно тегло на ден или преднизолон 10–15 mg на kg телесно тегло, разпределени в 4-6 дози, както и DOXA, най-малко 2–3 mg през първия ден.

Трябва да се отбележи, че използването на преднизон, който има малък ефект върху задържането на течности, вместо хидрокортизон води до по-бавна компенсация на метаболитните процеси по време на кризисите на Аддисон. Освен това употребата на лекарства като дексаметазон или метилпреднизолон е неподходяща в тази ситуация, тъй като те имат само глюкокортикоидна активност, за разлика от хидрокортизона.

На следващия ден инфузионната терапия продължава с постепенно намаляване на глюкокортикоидите и минералокортикоидите. След подобрение, перорално лечение с хидрокортизон 12,5-25-50 mg на всеки 6 часа. Вместо DOXA, с постоянно подобряване на състоянието след 3-5 дни, се предписва лечение с флудрокортизон, който има изразено минералокортикоидно свойство (5-10 пъти по-високо от DOXA) и умерен глюкокортикоиден ефект. Лечението трябва да започне с по-ниски дози - 1/4 или 1/2 таблетка веднъж сутрин. Впоследствие, под контрола на общото състояние на пациента и нивото на електролитите в кръвта, както и данни от ЕКГ, дозата на флудрокортизон се увеличава до 1, а понякога и до 2 таблетки на ден, докато дозата на хидрокортизон или преднизолон може да бъде намалена.

Когато предписвате минералокортикоиди, е необходимо да наблюдавате симптомите на възможно предозиране на лекарството: появата на подпухналост, повишено кръвно налягане, парестезия, парализа и повишаване нивото на натрий в кръвта. В тези случаи е достатъчно да намалите дозата на лекарството или временно да го отмените, да прекъснете доставката на трапезна сол. Калиевият хлорид трябва да се предписва в разтвор или на прах. При тежка хипокалиемия е показана iv инжекция на 4% калиев хлорид 10-15 ml в 250 ml 5% разтвор на глюкоза.

Те преминават към разработения режим на лечение при липса на повръщане, нормализиране на изпражненията. Както вече споменахме, хипертоничната форма на VCD при деца е много рядка. При лечението на тази форма, заедно с глюкокортикоидите, се предписват антихипертензивни лекарства. Използването само на антихипертензивни лекарства не е ефективно..

Хирургичното лечение на VCD се използва при лица с генетичен и гонаден женски пол за елиминиране на нарушения на вируса на външните гениталии и се провежда само в специализирани клиники. Коригираща пластична хирургия на фона на адекватна хормонална терапия се провежда година след началото на лечението: на първия етап се извършва клетеротомия, на втория - по-близо до пубертета - отваряне на урогениталния синус (интроитопластика). Дори при рязка вирилизация на външните гениталии въпросът за образуването на изкуствена влагалище не възниква, защото тя се развива до нормални размери под влияние на системното лечение с глюкокортикоидни лекарства. Хирургичното лечение е продиктувано не само от козметичната необходимост. Хетеросексуалната структура на външните гениталии може да доведе до патологично формиране на личността и дори до самоубийство. Коригиращата операция е насочена към осъзнаване на възможността за нормален сексуален живот и извършване на генитална функция [5].

Селекцията на пола при пациенти с VCD е много важен въпрос, който може да бъде решен правилно с ранно разпознаване на болестта - през първата седмица от живота. Но, за съжаление, често с тежка вирилизация на външните гениталии, момичетата от раждането се регистрират като момчета и получават подходящо образование. В случай на VCD, при лица с генетичен и гонаден женски пол, единственото възможно решение е изборът на женския пол не само през първите 2 години от живота, но и на всяка възраст, при която биологичният женски пол за първи път е правилно определен.

Преназначаването на пола обаче е много труден въпрос за пациента, особено в периода преди пубертета. Необходимо е, предвид възрастта на пациента, да се знаят неговите психосоциални и психосексуални нагласи. Понякога е необходима дълга, постепенна психологическа подготовка, а след промяна в гражданския пол, дълга адаптация. Често семейството на пациента трябва да промени мястото си на пребиваване за по-малко психологическа травма на детето и цялото семейство. Пациентите, които искат да запазят погрешно приписания им мъжки пол, са обречени на безплодие, на невъзможност за пълноценен живот поради малформацията на "пениса", на необходимостта да използват андрогени на фона на глюкокортикоидната терапия. Освен това трябва да прибягвате до операция - отстраняване на вътрешните полови органи (матката и нейните придатъци), което може да доведе до развитие на синдром на посткастрация. Домашните автори смятат за медицинска грешка да се запази пациентът мъж с генетична и гонадна женска. В някои случаи запазването на мъжете е резултат от недостатъчна психологическа подготовка на пациента, която трябва да се извършва от уролог, гинеколог, психотерапевт, секс терапевт (в зависимост от възрастта на пациента).

В същото време с правилния подход за промяна на гражданския пол и започване на лечение с глюкокортикоиди бързо се осъществява феминизация - развитието на млечните жлези, появата на менструация и възможността за репродуктивна функция в бъдеще става реална. Трябва да се подчертае, че промяната на гражданския пол трябва да се подчинява на всички законови правила..

С навременно започнато и адекватно проведено лечение, особено на вирилната форма на VCD, прогнозата за живот и работа може да бъде доста благоприятна.

Необходимо е особено внимание на солевата форма на заболяването, което дава тежки обостряния при детето с добавяне на интеркурентни заболявания, стресови състояния или неправилно лечение.

Пациентите VDKN трябва да бъдат регистрирани при ендокринолога, тъй като те се нуждаят през целия живот от хормонални лекарства. В зависимост от възрастта и адекватността на терапията децата се преглеждат от ендокринолог поне 2 пъти годишно (по-често, ако е посочено); най-малко два пъти през годината трябва да бъдат наблюдавани индикатори 17ONP.

литература

  1. Балаболкин М. И., Клебанова Е. М., Креминская В. М. Диференциална диагностика и лечение на ендокринни заболявания. Предавам. М.: Медицина, 2002.752 с.
  2. Ръководство за детска ендокринология / изд. Ч. Г. Д. Брук, Р. Линд, С. Браун / Пер. от английски под редакцията на В. А. Петкова. М.: GEOTAR-Media, 2009.352 s.
  3. Петрова В. А., Семечева Т. В., Кузнецова Е. С., Карева М. А., Яровая И. С. Вродена дисфункция на надбъбречната кора при деца. М., 2003.45 s.
  4. Дедов И. И. Семечева Т. В., Петркова В. А. Сексуалното развитие на децата: Норма и патология. М., 2002.232 с.
  5. Федерални клинични указания-протоколи за управление на пациенти с вродена дисфункция на надбъбречната кора при деца от 01 2013 2013 г. M. 14 s.
  6. Bhavani N. Педиатрична ендокринна хипертония // Индийски J Endocrinol Metab. 2011 октомври; 15 (Suppl4): S361 - S366.
  7. Дедов И. И., Петркова В. А. Федерални клинични указания (протоколи) за лечение на деца с ендокринни заболявания. М.: Практика, 2014.442 с.

В. В. Смирнов, доктор на медицинските науки, професор

GBOU VPO RNIMU тях. Н. И. Пирогова, Министерство на здравеопазването на Руската федерация, Москва

Вродена дисфункция на надбъбречната кора при възрастни

HLA комплекс ─ антигени на човешки левкоцити (генна система за съвместимост с човешката тъкан)

ТАРТ ─ туморни надбъбречни почиващи тумори (образувания в тестисите от остатъчна надбъбречна тъкан)

AH ─ артериална хипертония

ACTH ─ адренокортикотропен хормон

ARP ─ плазмена ренинова активност

UDCA ─ Вродена дисфункция на надбъбречната кора

GF VDKN ─ хипертонична форма на VDKN

GI тракт ─ стомашно-чревен тракт

ИТМ ─ индекс на телесната маса

COC ─ комбинирани орални контрацептиви

HDL ─ липопротеини с висока плътност

nvdcn ─ некласическа форма на вродена надбъбречна кортикална дисфункция

НПО ─ външни гениталии

NTG ─ нарушен глюкозен толеранс

OGTT ─ тест за перорален глюкозен толеранс

OXS ─ общ холестерол

Диабет ─ диабет

1. 2016 г. Клинични препоръки „Вродена дисфункция на надбъбречната кора при възрастни“ (Руска асоциация на ендокринолозите).

Симптоми и признаци

Оплаквания и медицинска история

Оплакванията на пациентите се определят от клиничната картина на дефицит на 21-хидроксилаза. Състои се от два основни компонента: надбъбречна недостатъчност, резултат на дефицит в синтеза на кортизол и алдостерон, и хиперандрогенизъм, който възниква поради прекомерното производство на неблокирани полови стероиди. В зависимост от степента на запазване на активността на ензима 21-хидроксилаза се разграничават две класически форми на VDKN: сол и вирил.

При солевата форма има дефицит както на минералокортикоиди, така и на глюкокортикоиди. Освен това, дефицитът на последното, при липса на компенсация, води до развитие на смъртоносно опасно състояние - криза, причиняваща сол, причинена от намаляване на реабсорбцията на натрий в тръбите на бъбреците, намаляване на обема на циркулираща кръв, кръвно налягане и развитие на тежка дехидратация. Най-тежко солещите кризи се появяват в детството, честотата им намалява с възрастта, но в стресови ситуации, например, по време на операции, наранявания, интеркурентни заболявания, те могат да усложнят хода на заболяването и при възрастни..

При вирилната форма се отбелязва само дефицит на кортизол, който при липса на лечение се проявява чрез мускулна слабост, умора, потъмняване на кожата на фона на симптоми на хиперандрогенизъм.

Изследователски методи

Физическо изследване

Признаците на хиперандрогенизъм при жени с класически форми на дефицит на 21-хидроксилаза обикновено са изразени и, ако не се лекуват, се проявяват чрез вирилизация на външните гениталии, аменорея, тежка алопеция и хирзутизъм. В недиагностицирани случаи на VCD пациентите с женски кариотип имат мъжки фенотип. При мъжете признаците на хиперандрогенизма на надбъбречните жлези се проявяват в по-малка степен, отколкото в детството, те включват акне и безплодие.

Често пациентите имат нисък краен растеж, който може да бъде следствие както на недостатъчно (поради излишък от андрогени), така и на прекомерно (поради излишък от глюкокортикоиди) в детска възраст.

Некласическата форма на VCD не е придружена от признаци на надбъбречна недостатъчност и се появява доста късно - обикновено след пубертета. При мъжете това заболяване почти никога не се диагностицира и не изисква лечение поради липсата на характерни признаци. При жените се отбелязват признаци на умерен хиперандрогенизъм: акне, хирзутизъм, алопеция; често се наблюдават менструални нередности, безплодие и спонтанен аборт.

При пациенти с дефицит на 11β-хидроксилаза, както и при вирилната форма на 21-хидроксилаза, се развиват клинични признаци, свързани с ефектите на андрогенния излишък и недостига на кортизол. Следователно, в детска възраст, пациентите често са погрешно диагностицирани с дефицит на 21-хидроксилаза, особено след като нивото на 17-ОН-прогестерон (17ONP) в тях обикновено е повишено, както при вирилната форма. Хипертоничната форма може да се подозира в случаи на повишено кръвно налягане при пациенти на глюкокортикоидна терапия при липса на признаци на предозиране на терапията. АН, която се среща при 2/3 от пациенти с дефицит на 11β-хидроксилаза, започва да се проявява в различна възраст, по-често в детска възраст, може да бъде както умерена, така и изразена с развитието на усложнения: хипертрофия на лявата камера, ретинопатия, макроваскуларни усложнения.

Лабораторна диагностика

Диагностика на класическия дефицит на 21-хидроксилаза

  • Неонаталният скрининг се препоръчва като основен метод за откриване на класически форми на дефицит на 21-хидроксилаза..

Нивото на достоверност на препоръките Б (нивото на доказателства е 1)

Коментари:

Поради факта, че VCD е генетичен, потенциално смъртоносен и има ясен диагностичен маркер на заболяването, неонаталният скрининг в момента се счита за оптимален метод за откриване на VCD в целия свят. От средата на 2006 г. той е въведен в Русия, което дава възможност да се постави диагноза и да се започне лечение в ранна детска възраст. Следователно диагнозата на класическите форми в зряла възраст обикновено не се изисква. Въпреки това, понякога болестта не се диагностицира навреме и се изисква диагноза в по-стара възраст. Обикновено тази ситуация се среща при възрастни с комбинация от паспорт и генетични несъответствия между половете или с дългосрочна тежка вирилизация.

  • В случай на необходимост от диагноза в по-късна възраст се препоръчва използването на серумно ниво от 17ONP в ранните сутрешни часове като основен диагностичен маркер.

Нивото на достоверност на препоръките Б (нивото на доказателства е 1)

Коментари:

Диагнозата на дефицит на 21-хидроксилаза се основава на определянето на нивото на 17OHP - кортизоловият прекурсор, разположен непосредствено над ензимния блок. В класическите форми обикновено нивото му значително е надвишено - повече от 300 nmol / l или повече от 100 ng / ml. В допълнение, има значително увеличение на тестостерона, андростендиона и други предшественици на секс стероиди. При такива индикатори диагнозата не е под въпрос, не се изисква допълнително потвърждение.

За окончателно изясняване на диагнозата и за целите на генетично консултиране на пациенти се използва генетично изследване за наличие на мутации в гена на 21-хидроксилаза - CYP21. Генотипизирането на VDNA трябва да се извършва в сертифицирани лаборатории, в които има адекватен контрол на качеството на извършените тестове и където CYP21 генът може да бъде секвениран, ако скринингът за най-честите мутации е неинформативен.

Диагностика на некласическата форма на 21-хидроксилаза

  • Диагностицирането на nVDCN се препоръчва при жени с признаци на хирзутизъм, алопеция, акне, менструални нередности, безплодие и / или обичайния спонтанен аборт.

Нивото на достоверност на препоръките Б (ниво на доверие в доказателствата - 2)

Коментари:

Диагностиката на некласическата форма на VCD е по-честа задача и се среща рутинно в практиката на ендокринолозите и акушер-гинеколозите, тъй като клиничните прояви на това заболяване са подобни на синдрома на поликистозните яйчници. Именно с тази болест най-често се провежда диференциалната диагноза на nVDCN.

  • Препоръчва се да се диагностицира nVDCN според резултатите от сутрешното ниво на 17ONP в кръвния серум в ранната фоликуларна фаза, след това, ако е необходимо, диагнозата може да бъде потвърдена с помощта на стимулиращ тест с тетракозактид. В Руската федерация, като се вземе предвид липсата на регистрирани лекарства с краткодействащ тетракозактид, е възможен тест с тетракозактид-депо.

Нивото на достоверност на препоръките Б (нивото на доказателства е 1)

  • Не се препоръчва да се изследват нивата на дихидротестостерон, андростендиол глуронид, 17 уринарни кетостероиди за диагностициране на nVDCN.

Нивото на достоверност на препоръките Б (нивото на доказателства е 1)

Коментари:

За да се диагностицира некласическа форма, вземането на кръв за 17ONP се извършва рано сутрин във фоликуларната фаза на цикъла (не по-късно от 5-7 дни), с аменорея - във всеки ден, строго извън бременността. Показателите по-малки от 6 nmol / L или по-малко от 2 ng / ml се считат за нормални; практически не се открива nVDCN под тези нива. Трябва да се помни, че референтните стойности, дадени от различни лаборатории, обикновено се различават и могат да бъдат значително по-ниски от посочените „точки на прекъсване“ за диагностициране на некласически VCD. В случай на основни стойности на 17ONP над 30 nmol / l или 10 ng / ml, диагнозата VCD се счита за потвърдена и не се изисква допълнителна диагноза. При граничните стойности на 17ONP (6-30 nmol / l или 2-10 ng / ml - т. Нар. "Сива зона"), открити поне два пъти, е необходимо да се проведе допълнителен тест за стимулация с тетракозактид, синтетичен аналог на ACTH, който е златният диагностичен стандарт VDNK по целия свят.

Протоколът на теста с тетракозактид с кратко действие:

- базовото ниво на 17ONP първоначално се изследва сутрин в ранната фоликуларна фаза на цикъла

- след вземане на проби от кръв, 250 mcg тетракозактид се прилага интравенозно или интрамускулно

- след 30 и 60 минути се изследват нивата на 17OHP и кортизол

Обикновено нивото на 17ONP при стимулация не трябва да надвишава 30 nmol / L, нивото на кортизол трябва да стане повече от 500 nmol / L. Превишаването на нивото на 17OHP повече от 30 nmol / L свидетелства в полза на некласическата форма на VDKN.

За съжаление, в момента няма регистрирани лекарства с тетракозактид с кратко действие, поради което тестването в неговата общоприета версия става невъзможно. Има регистрирано лекарство с удължена форма - тетракозактид депо, адаптирана версия на теста е представена по-долу.

Тестов протокол с депо за тетракозактид:

- базовото ниво на 17ONP първоначално се изследва сутрин в ранната фоликуларна фаза на цикъла

- след вземане на проби от кръв, 1 mg тетракозактид депо се инжектира дълбоко интрамускулно

- след 12 и / или 24 часа се тестват нивата на 17OHP и кортизол

Тъй като тази версия на извадката не се използва в света, тя не е разработила свои собствени критерии, чрез които да оценява резултатите, а данните на авторите в Руската федерация значително се различават. Поради това се предлага да се екстраполират диагностичните критерии от кратка проба и да се оценят подобно на краткия тетракозактиден тест..

Диагностичният алгоритъм за некласически VCD е представен в табл. 3.

Таблица 3. Диагностика на VCD поради дефицит на 21-хидроксилаза

Базално ниво 17ONR

Не се изисква допълнителна диагностика

Не се изисква допълнителна диагностика

Не е открита патология

  • При положителни или съмнителни резултати от определянето на 17ONP или тест с тетракозактид, както и с цел генетично консултиране, се препоръчва допълнително генотипизиране.

Нивото на достоверност на препоръките Б (ниво на доверие в доказателствата - 2)

Коментари:

В случаите, когато стимулиращ тест с тетракозактид не е възможен или със съмнителни резултати, последната диагностична стъпка е генетично изследване за наличието на мутация в гена на 21-хидроксилаза - CYP21.

При интерпретирането на получените резултати трябва да се вземат предвид няколко фактора. Първо, някои лаборатории в Руската федерация диагностицират само 2-3 от най-големите мутации, характерни за класическите форми на 21-хидроксилаза. Следователно, преди да се обърнете към изследването, е необходимо да се изясни дали се провежда изследването на точковите мутации, специфични за некласическата форма (виж таблица 1). Второ, VCD е автозомно рецесивно заболяване, следователно, за да се потвърди диагнозата, е необходимо да се открият едновременно 2 мутации в определените позиции на гена (това може да бъде хомозиготна мутация или 2 различни мутации в хетерозиготна позиция). Ако бъде открита само една хетерозиготна мутация, човек се счита за здрав хетерозиготен носител и не се изисква лечение.

Диагностика на дефицит на 11β-хидроксилаза

  • Диагнозата GF VDKN се препоръчва от нивото на 11-дезоксикортизол в кръвния серум при пациенти с атипичен VDK или появата на хипертония.

Нивото на достоверност на препоръките C (ниво на доверие в доказателствата - 2)

Коментари:

Основният маркер за диагностицирането на GF VDKN е определянето на 11-дезоксикортизол - основния предшественик на кортизола, разположен над ензимния блок, който в класическата версия на заболяването надвишава нормата с над 5-10 пъти. В рутинната практика обаче това може да стане само в хода на мултистероиден анализ. Ето защо, ако подозирате GF VDKN, например, с ниско ниво на активност на калий и плазмен ренин (ARP) извън приема на минералокортикоидни лекарства (MK) или свръхдоза глюкокортикоидни лекарства (GA), с повишаване на кръвното налягане при пациенти с идентифицирана по-рано форма на вирула на заболяването, както и при липса на типични мутации в гена на CYP21, пациентът трябва да бъде насочен към специализирани центрове за изясняване на диагнозата и подбор на терапия.

Изследването на мутациите в гена CYP11B1 е изключително рядко, следователно в Русия генетичната диагностика може да се извърши само с помощта на генно секвениране. В някои страни (например Израел) изследването на една от най-честите мутации - His R448H - се използва в рутинната практика..

В литературата са описани случаи на некласическа форма на дефицит на 11β-хидроксилаза. Клиничната картина е доминирана от признаци на хиперандрогенизъм и менструални нередности при жените, докато при тази форма на заболяването няма хипертония или тя е незначителна. Некласическата форма на 11-11β-хидроксилаза може да бъде диагностицирана въз основа на увеличение на 11-дезоксикортизола по време на тандемна масспектрометрия.

Инструментална диагностика

  • Препоръчва се използването на такива методи на инструментална диагностика като ултразвук, КТ, денситометрия, ендоскопия за оценка на усложненията на заболяването и дългосрочна заместителна терапия за кортикостероиди.

Нивото на достоверност на препоръките Б (ниво на доверие в доказателствата - 2)

Коментари:

Инструменталната диагностика при възрастни пациенти с VCD е насочена към идентифициране на вторични образувания в надбъбречните жлези, особено по време на епизоди на продължителна история на декомпенсация (ултразвук, надбъбречна КТ). Необходимият етап е оценката на състоянието на репродуктивната система, използваните скринингови методи - ултразвук на тазовите органи при жените, тестисите при мъжете. При първоначалното лечение на пациента се извършва инструментална оценка на състоянието на костната минерална плътност (денситометрия на поне 2 отдела - гръбначен стълб, шийка на бедрената кост). Необходимо е да запомните значението на наблюдението на състоянието на стомашно-чревния тракт на пациентите - ултразвук на органите на коремната кухина, ендоскопия, както пациентите са на доживотна глюкокортикостероидна терапия.

Вродена дисфункция на надбъбречната кора

RCHR (Републикански център за здравно развитие на Министерството на здравеопазването на Република Казахстан)
Версия: Клинични протоколи на Министерството на здравеопазването на Република Казахстан - 2017г

Главна информация

Кратко описание

Вродената дисфункция на кората на надбъбречната жлеза (адреногенитален синдром, вродена надбъбречна хиперплазия) е група заболявания с автозомно-рецесивен тип наследяване, които се основават на дефект на един от ензимите или транспортни протеини, участващи в биосинтезата на кортизола [1,2].

ICD-10 кодове (и):

ICD-10
КодътЗаглавие
E25.0Вродени адреногенитални нарушения, свързани с ензимен дефицит

Дата на разработване / ревизия на протокола: 2017.

Съкращения, използвани в протокола:

ARP-активност на плазмения ренин
VDNK-вродена дисфункция на надбъбречната кора
DHEA-дехидроепиандростерон
PPR-преждевременно сексуално развитие
17-OH P-17-хидроксипрогестерон

Потребители на протоколи: ендокринолози, педиатри, общопрактикуващи лекари, специалисти по инфекциозни заболявания.

Категория на пациента: деца и възрастни.

Ниво на доказателства:

ИВисококачествен мета-анализ, систематичен преглед на RCT или широкомащабни RCT с много малка вероятност (++) на системна грешка, резултатите от която могат да бъдат разпространени в съответната популация.
ATВисококачествени (++) систематични кохортни или контролни случаи, или Висококачествени (++) кохорти или изследвания на контрола на случаите с много нисък риск от систематична грешка или RCT с нисък (+) риск от системна грешка, резултатите от които могат да бъдат разпространени към съответната съвкупност.
СКохортно или контролно изследване на случай или контролирано изследване без рандомизация с нисък риск от пристрастия (+).
Резултатите от които могат да бъдат разпределени в съответната популация или RCT с много нисък или нисък риск от системна грешка (++ или +), резултатите от които не могат да бъдат директно разпределени към съответната популация.
дОписание на поредица от случаи или неконтролирано изследване или експертно мнение.
ЕОПНай-добра клинична практика.

- Професионални медицински ръководства. Стандарти за лечение

- Комуникация с пациенти: въпроси, прегледи, срещи

Изтеглете приложението за ANDROID

- Професионални медицински ръководства

- Комуникация с пациенти: въпроси, прегледи, срещи

Изтеглете приложението за ANDROID

класификация

Проста вирилна форма (BW 51);
· Вирилизираща форма без сол (BW 47);
· Забавена вирилна (некласическа, късна) форма (BW 14);
Хипертонична форма.

Причини за вродена дисфункция на кората на надбъбречната жлеза (VCD):
Мутации на гена, кодиращ протеина StAR (липоидна хиперплазия на надбъбречната кора);
Недостиг на 20,22-десмолаза (11Ь-хидроксилаза);
Недостиг на 17b-хидроксилаза / 17,20-лиаза;
Недостиг на 3b-хидроксистероид дехидрогеназа;
Дефицит на 21-хидроксилаза Дефицит на хидроксилаза 11b;
Недостиг на оксидоредуктаза.

NB! Появата на особен дефект в ензимите, отговорни за биосинтезата на стероидни хормони, е свързана с мутации, дължащи се на патологията на HLA системата (BW 51, BW 47, BW 14).

Диагностика

ДИАГНОСТИЧНИ МЕТОДИ, ПОДХОДИ И ПРОЦЕДУРИ

Оплаквания и медицинска история
Възможни оплаквания:
Неправилна структура на външните гениталии;
· Ускорено физическо и ранно сексуално развитие от мъжки тип;
· Груб глас;
· По-ранна поява на acnae vulgaris;
Голямо търсене на сол;
Многократно повръщане и диария;
безплодие.
В анамнезата:
· Случаи на подобно заболяване при роднини;
· Раждането на големи деца в семейството;
Многократно повръщане и диария с хоспитализация в инфекциозни болници;
· Случаи на смърт на деца в семейството през първите месеци от живота на фона на честото повръщане и регургитация;
· Необичайно тежко протичане на някакво заболяване.

Физическо изследване
Съществува ясна връзка между фенотипичните прояви на ензимен дефицит, отговорни за стероидната биосинтеза в надбъбречната кора и вида мутация.
С плитък дефект на 21-хидроксилаза, който засяга само биосинтезата на глюкокортикоиди (проста форма на вирил) при раждането:
· Голямо тегло;
· При момичетата - синдром на фалшивия женски хермафродитизъм;
· При момчета - макрогенитозомия (големи размери на пениса и скротума) при наличие на по-малък тестис.

Впоследствие при деца от двата пола:
· Ускоряване на темповете на физическо развитие;
Ускоряване на скоростта на осификация;
· Преждевременно сексуално развитие (PPR):
- при момичетата - хетеросексуални;
- при момчета - според изосексуалния тип.
Хиперпигментация на кожата, особено в областта на външните полови органи;
В пубертета: хипогонадизъм, понякога истински (гонадотропин-зависим) PPR.
· В зряла възраст, при нелекувани случаи се забелязва застой, при мъжете - хипоплазия на тестисите, безплодие; при жени - признаци на хиперандрогенизъм (хипертрихоза с различна тежест, груб глас, менструални нередности до аменорея, безплодие, прекалено развита мускулатура).

При дълбок дефект на 21-хидроксилаза, който уврежда заедно с глюкокортикоидната биосинтеза, образуването на минералокортикоиди (солна вирилна форма), се наблюдава намаляване на производството не само на кортизол, но и на алдостерон.
Клинично при деца се определя синдромът на загуба на сол (повръщане, диария, признаци на дехидратация, понижаване на BCC и кръвно налягане), поради намаляване на реабсорбцията на натрий, повишена нужда от натриев хлорид.
Освен това:
· При момичетата - синдром на фалшивия женски хермафродитизъм;
· При момчета - макрогенитозомия при наличие на намален тестис;
· Преждевременно сексуално развитие (PPR):
- хетеросексуални при момичетата
- при момчета - според изосексуалния тип.

Некласическа форма
Характерно: ускоряване на растежа при малки деца, ранен пубертет с появата при момичета на вирилизация на външните гениталии с различна тежест, обилно младежко акне. В зряла възраст: нисък ръст, жените имат признаци на хирзутизъм, включително челна плешивост, нередовна менструация, безплодие; при мъже хипоплазия на тестисите.

С дефект на 11β-хидроксилаза, водещ до повишено образуване на 11-дезоксикортикостерон и в резултат на това прекомерен синтез на алдостерон се образува хипертонична форма на VCD.
В допълнение към артериалната хипертония децата имат симптоми на хипокалиемия - мускулна слабост, полиурия, полидипсия.

Лабораторни изследвания:

Генетично изследване за идентифициране на вида мутация (виж таблицата - 1)
Таблица 1. Съответствие на генетичния дефект с клиничната картина на дефицит на 21-хидроксилаза

мутацияКлинична форма
Дел / голямо преобразуванеST
I2spliceST / PV
R356WST / PV
Q318WST
I172NPV
V281LNK
P30lNK / PV

ST - сол форма, PV - проста вирилна форма, NK - некласическа форма.

кариотипиране:
· Откриването на кариотип 46, XX показва женски генетичен пол и изключва наличието на тестис при дете.

Кръвна химия:
· Хиперкалиемия, хипонатриемия, хипохлоремия, повишена активност на плазмения ренин (ARP) - когато се образува сол;
Хипернатриемия, хипокалиемия, повишена активност на ARP - с хипертонична форма.

Хормонен профил *
· За ранна диагностика на VCDI - неонатален скрининг в родилния дом чрез определяне на 17 - OH прогестерон в сухите петна от кръвта на новородено
· При деца и възрастни с недиагностицирана преди това болест - определяне на нивата на кортизол в кръвта, ACTH, 17 - OH на прогестерон, дихидроепиандростерон (DHEA). При прости форми на вирил и без сол вирили се наблюдават: намалено или нормално ниво на кортизол, повишено ниво на АКТХ, 17 - OH прогестерон, DHEA.
* Пренаталната диагноза на VCD не се използва широко клинично. Въпреки това е доказано, че прилагането на дексаметазон при бременна жена с положителен тест за VCD води до намаляване или дори предотвратяване на фетални външни гениталии..

Инструментални изследвания
Ултразвук на тазовите органи: с кариотип 46, XX се откриват яйчниците и матката;
· Надбъбречна КТ: двустранна кортикална хиперплазия;
· Рентгенова снимка на лявата ръка: увеличаване на скоростта на осификация с прости форми на вирил и без сол;
Вагинография за изясняване на наличието на вагината и нейната структура.

Показания за експертен съвет:
· Консултация с гинеколог - за оценка на степента на вирилизация на външните гениталии;
· Консултация с уролог (педиатричен) - да се реши дали е целесъобразно да се коригира външните гениталии в съответствие с избрания паспорт.
Генетична консултация на родители на пробанда, братя и сестри за идентификация на CYP21A2.

NB! С хермафродитната структура на външните гениталии - консултация, състояща се от: генетик, психолог, гинеколог, уролог, ендокринолог, за да вземе решение за избора на най-подходящия паспорт.

Диагностичен алгоритъм на VCD в неонаталния период:


Схема - 2. Диагностичен алгоритъм на VCD при деца в предпубертална възраст и възрастни

Диференциална диагноза

диагнозаОбосновката за диференциална диагнозаПроучванияКритерии за изключване на диагнозата
Истински (гонадотропин-зависим) PPRПризнаци на PPRИзпитване съгласно алгоритъм 2Липса на лабораторни и инструментални данни в полза на гонадотропин-зависимия PPR
LeidigomaПризнаци на PPRПреглед на външните гениталии. Ултразвуков тестИзключване на едностранно разширяване на тестиса
AndrosteromaПризнаци на PPR (при момичета от хетеро, при момчета от изосексуален тип)Визуализация на надбъбречните жлези (ултразвук, компютърна томография)Липсата на едностранно разширяване на надбъбречната жлеза или образование в нея

лечение

Лекарства (активни вещества), използвани при лечението
Хидрокортизон (Hydrocortisone)
Дексаметазон (Дексаметазон)
декстроза
Натриев хлорид
Преднизолон (Преднизолон)
Флудрокортизон (Флудрокортизон)

Лечение (амбулатория)

ЛЕКАРСТВЕНА ТАКТИКА НА ниво ВЪЗ-пациент:
Целта на терапията за VCD е да се избере минималната ефективна доза глюкокортикоиди. Управлението на пациенти с дефицит на 21-хидроксилаза изисква постоянен баланс между излишък от глюкокортикоиди, което води до развитие на индуциран от лекарството синдром на Кушинг с потискане на растежа, наднормено тегло, повишено кръвно налягане и липсата им с развитието на хиперандрогенизъм, ускорен растеж и костна възраст. В основата на терапията за всички форми на VCD е прилагането на глюкокортикоиди, което може да компенсира дефицита на кортизол и по този начин да потисне прекомерната секреция на ACTH. В резултат на това производството на надбъбречните жлези на онези стероиди, които се синтезират в излишък с даден ензимен блок, се намалява. Има различни лекарства с глюкокортикоидна активност: хидрокортизон, преднизон, дексаметазон.
Независимо от структурата на външните гениталии с дефицит на 21-хидроксилаза, препоръчително е да се отглеждат деца с кариотип 46, XX, съответно към женския пол.

Лечение без лекарства:
Режим - 2
Таблица номер 15
Когато сол форма - допълнителна доза от 1-2 g. сол.

Лечение с лекарства:
За деца с отворени области на растеж, особено малки деца, най-подходящите лекарства трябва да се считат за аналози на таблетките на хидрокортизон. Първоначалната дневна доза хидрокортизон, необходима за потискане на прекомерната секреция на АКТХ при деца от първата година от живота, може да достигне 20 mg / m 2.
При деца над една година дневната доза хидрокортизон трябва да бъде средно 10-15 mg / m 2. Лекарството се прилага три пъти на ден в равни дози (в 7.00, 15.00 и 22.00).
На всички деца със солеобразуваща форма на VCD е показано допълнителното назначаване на флудрокортизон в доза 0,05-0,2 mg / ден в 1-2 дози, както и допълнително въвеждане в диетата от 1-2 грама. сол.
При кърмачета нуждата от минералокортикоиди е по-висока и може да достигне 0,3 mg / ден (дозата може да бъде разделена на 3 дози).
При деца без клинични прояви на синдром на осоляване може да се отбележи субклиничен минералокортикоиден дефицит, чийто критерий е повишено ниво на ренин. В такива случаи е посочено и назначаването на флудрокортизон..
При деца със затворени или близки до затваряне зони на растеж е модерно да се използва преднизон или дексаметазон.
При изразено застой, придружено с напредване на костната възраст, за да се подобри прогнозата за растеж, е необходимо да се използват генетично разработени препарати от човешкия хормон.
При некласическата форма на VCD се използват малки дози глюкокортикоиди (например 5-10 mg преднизолон на ден за 2 дози).

Списъкът на основните лекарства (със 100% вероятност за употреба):

Лекарствена групаМеждународното незащитено наименование на лекарствотоНачин на приложениеНиво на доказателства
Глкзкокортикостероидитехидрокортизон8-10 mg / m 2 / ден 3-кратен приемИ
преднизонвътре 2 - 4 mg / m 2 / ден в 2 разделени дози (1/3 от дозата на 6 h и 2/3 на 23 h)И
дексаметазонвътре 0,25 - 0,35 mg / m 2 веднъж на ден вечерИ
МинералкортикоидиflucrocortisoneФлудрокортизон 0,05 - 0,15 mg / ден в 2 разделени дози (6, 17 часа).
• При деца на 1-ва година от живота дозата може да достигне 0,3 mg / s в 3 дози (на 6 часа - 1/2 ден. Дози, на 14 и 22 часа - ¼ дни. Доза)

В комбинация с трапезна сол (до 2 грама на ден)И

Списъкът с допълнителни лекарства (по-малка от 100% вероятност за употреба):
Показано е симптоматично лечение.

Хирургическа интервенция: не.

Допълнителна поддръжка:
Протокол за наблюдение на децата през първата им година от живота
Честотата на наблюдение 1 път на 1-3 месеца:
· Контрол на нивата на електролити - месечно (за избор на дозата на флудрокортизон);
· Ниво 17 OH P на всеки 3 месеца (за да изберете дозата на хидрокортизона);
· Динамика на теглото и кръвно налягане при всяка доза.

NB! Трябва да се отбележи, че недостатъчното потискане на хиперандрогенизма през първата година от живота не води до значително прогресиране на костната възраст, докато предозирането на глюкокортикоиди през този период има отрицателен ефект върху крайния растеж на пациентите;

NB! Няма стандарти за ARP при деца под 1 година, поради което не е препоръчително да се използва този показател за оценка на адекватна заместителна терапия с минералокортикоиди.

Протокол за наблюдение на деца в предразови години
Честотата на наблюдение 1 път на 6 месеца:
· Темп на растеж, динамика на теглото, кръвно налягане;
· Оценка на етапа на сексуалното развитие според Танер;
· Определяне на костната възраст;
· Определяне на нивата на 17OH P, тестостерон, ARP; Ултразвук на надбъбречните жлези и тестисите (с продължителна декомпенсация).

NB! За тази възрастова категория сред критериите за адекватност на терапията на преден план излиза кривата на растеж и динамиката на прогресията на костната възраст. Намаляването на темповете на растеж показва предозиране на глюкокортикоиди. Увеличаването на темповете на растеж в сравнение с възрастовите норми и нарастването на възрастта за костен паспорт над една година за 1 година показват недостатъчна доза глюкокортикоиди. Целевото ниво 17ON P е горната граница на нормата или малко по-висока.

Протокол за наблюдение на тийнейджъри
Честотата на наблюдение 1 път за 3-6 месеца:
· Темп на растеж, костна възраст (определя се 1 път на 6 месеца), динамика на теглото, сексуално развитие, кръвно налягане;
· Нива 17OH P;
· ARP;
· При момичета - ултразвук на тазовите органи и нивото на тестостерон;
· При момчета - ултразвук на тестисите.

NB! При деца преди началото на пубертета и момичетата в юношеска възраст може да бъде информативно да се определи нивото на тестостерон, което отразява продължителността на съществуващия хиперандрогенизъм. Леко увеличение на нивото на 17OH P при нормални нива на тестостерон не изисква увеличаване на дозата на хидрокортизон.

При възрастни
Мониторинг на риска за плодовитост и метаболизъм (тегло, кръвно налягане, липиден профил, денситометрия); при мъжете - ултразвук или ЯМР на тестисите на всеки 3-5 години.

Показатели за ефективност на лечението:
· Адекватни антропометрични показатели, навременно настъпване на пубертета, липса на кризисни условия.

Лечение (болнично)

ТАКТИКА ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА СТАТАЦИЯТА
Феминизиращата пластична хирургия се извършва през първата година от живота в специализирани болници с опит в провеждането на такива операции и специализиран екип от хирурзи, анестезиолози и ендокринолози. За момичета с ниска степен на вирилизация (до 3 степен по класификация на Прадер с ниска субфинктерна форма на урогенитален синус) се препоръчва едноетапна пластична хирургия, включваща клиторопластика със запазване на нервно-съдовия сноп и интроитопластика.

Карта за наблюдение на пациента, маршрутизиране на пациента (схеми, алгоритми) - не.

Лечение без лекарства: с форма на вирил без сол, допълнителна доза 1-2 g. трапезна сол на ден.

Лечение с лекарства за остра надбъбречна недостатъчност:
· Преди хоспитализация: хидрокортизон 25-50 mg IM (родители);
· В спешното отделение - хидрокортизон (суспензия), 100 mg / m2 - iv веднъж в струя.

В отделението по ендокринология (соматична, терапевтична), в ICU:
Хидрокортизон 100-200 mg / m2 / ден. инфузомат или iv капково - 1-2 дни;
NaCl, 0,9% + глюкоза, 5-10% w / v капачка 450-500 ml / m2 - 1 час, след това 2-3 l / m2 / ден;
· Контрол на нивата на калий, натрий, глюкоза;
· Контрол на кръвното налягане, сърдечната честота на всеки 2 часа;
· С нормализиране на нивата на калий, натрий - преходът към / m въвеждане на хидрокортизон с постепенно намаляване на дозата и преход към перорални лекарства;
Флудрокортизон се предписва в доза хидрокортизон

Лекарствена групаМеждународното незащитено наименование на лекарствотоНачин на приложениеНиво на доказателства
Глкзкокортикостероидитехидрокортизон8-10 mg / m 2 / ден 3-кратен приемИ
преднизонвътре 2 - 4 mg / m 2 / ден в 2 разделени дози (1/3 от дозата на 6 h и 2/3 на 23 h)AT
дексаметазонвътре 0,25 - 0,35 mg / m 2 веднъж на ден вечерИ
МинералкортикоидиflucrocortisoneФлудрокортизон 0,05 - 0,15 mg / ден в 2 разделени дози (6, 17 часа)
• При деца на 1-ва година от живота дозата може да достигне 0,3 mg / s в 3 дози (на 6 часа - 1/2 ден. Дози, на 14 и 22 часа - ¼ дни. Доза)

В комбинация с трапезна сол (до 2 грама на ден)И

Списъкът с допълнителни лекарства (по-малко от 100% вероятност за употреба): лечение на съпътстващи заболявания, които са причинили криза на надбъбречната недостатъчност.

Хирургическа интервенция
Наименование на хирургични интервенции: клитотомия, вагинална пластична хирургия.
Показания:
· Хирургичната корекция на външните гениталии при момичета с VCD трябва да се извършва само с явно двойни външни гениталии (с II и по-висока степен на вирилизация според Prader A.M.);
· За целите на правилната психологическа и социална адаптация на момичето клиторопластиката (клиторотомия, но не клиторектомия) с частична или пълна дисекция на урогениталния синус трябва да се извършва в ранна възраст (до 2–2,5 години);
· Вторият етап на феминизираща операция (вагинална пластична хирургия) е препоръчително не по-рано от 15-17 години, тъй като предишното лечение с глюкокортикоидни лекарства само по себе си допринася за феминизацията на организма: развитието на млечните жлези, матката, вагината и появата на менструация. Спазването на посочените термини също е важно, тъй като, ако е необходимо, буджирането в следоперативния период (необходимо за предотвратяване на стеноза) изисква мотивация на пациента.

По-нататъшно управление
Честотата на наблюдение 1 път на 1-3 месеца:
· Контрол на нивата на електролити - месечно;
· Ниво 17ОНР на всеки 3 месеца;
· Динамика на теглото и кръвно налягане при всяка доза.
NB! Критерият за адекватността на заместителната терапия при кърмачета, на първо място, е кривата на увеличаване на теглото. Задоволителното наддаване на тегло, липсата на регургитация показват ефективно лечение.
· Контрол на кръвните електролити - за избор на дозата на флудрокортизон;
· Нивото на 17OHP се определя, за да се избере дозата на хидрокортизона.

NB! Неадекватното потискане на хиперандрогенизма през първата година от живота не води до значително прогресиране на костната възраст, докато предозирането на глюкокортикоиди в този период има отрицателен ефект върху крайния растеж на пациентите.
NB! Няма стандарти за ARP при деца под 1 година, поради което не е препоръчително да се използва този показател за оценка на адекватна заместителна терапия с минералокортикоиди.

Протокол за наблюдение на деца в предразови години.
Честотата на наблюдение 1 път на 6 месеца:
· Темп на растеж, динамика на теглото, кръвно налягане;
· Оценка на етапа на сексуалното развитие според Танер;
· Определяне на костната възраст;
· Определяне на нивата на 17OH P, тестостерон, ARP; Ултразвук на надбъбречните жлези и тестисите (с продължителна декомпенсация).
NB! За тази възрастова категория сред критериите за адекватност на терапията на преден план излиза кривата на растеж и динамиката на прогресията на костната възраст. Намаляването на темповете на растеж показва предозиране на глюкокортикоиди. Увеличаването на темповете на растеж в сравнение с възрастовите норми и нарастването на възрастта за костен паспорт над една година за 1 година показват недостатъчна доза глюкокортикоиди. Целевото ниво от 17ONP е горната граница на нормата или малко по-висока.

Протокол за наблюдение на тийнейджъри.
Честотата на наблюдение 1 път на 3 до 6 месеца:
· Темп на растеж
· Определяне на костната възраст (1 път на 6 месеца);
· Динамика на теглото, сексуалното развитие, кръвното налягане, нивата на 17OH P, тестостерон (за момичета), ARP;
· Ултразвук на таза;
Ултразвук на надбъбречните жлези и тестисите (с продължителна декомпенсация).
NB! При деца преди началото на пубертета и момичетата в юношеска възраст може да бъде информативно да се определи нивото на тестостерон, което отразява продължителността на съществуващия хиперандрогенизъм. Леко увеличение на нивата на 17ONP при нормални нива на тестостерон не изисква увеличаване на дозата на хидрокортизон.

Показатели за ефективност на лечението:
· Адекватни антропометрични показатели;
· Навременно настъпване на пубертета;
· Липса на кризисни условия.

хоспитализация

Показания за планирана хоспитализация:
· Необходимост от пластмасови външни гениталии.

Показания за спешна хоспитализация:
Остра надбъбречна недостатъчност.

Информация

Източници и литература

  1. Протоколи от заседания на Съвместната комисия за качество на медицинските услуги на Министерството на здравеопазването на Република Казахстан, 2017 г.
    1. 1) З. Хохберг. Практически алгоритми в детската ендокринология - Хайфа, 2017.2) Караева М.А. Федерални клинични указания - протоколи за управление на пациенти с вродена дисфункция на надбъбречната кора, 2014 г. 3) Федерални клинични указания за управление на деца с ендокринни заболявания, редактирани от И. Дедов и В. А. Петеркова, 2015. 4) Казахстански клиничен протокол за диагностика и лечение на вродена дисфункция на надбъбречната кора, 2014. 5) Педиатрична ендокринология. Атлас (изд. И. И. Дедов, В. А. Петркова. - М.: ГЕОТАР-Медия, 2016 г. -240 с.). 6) Базарбекова Р.Б. Ендокринологично ръководство за деца и юноши - Алмати, 2014 -252 стр. 7) Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, Ghizzoni L, Hensle TW, Merke DP, Meyer-Bahlburg HF, Miller WL, Montori VM, Oberfield SE, Ritzen M, бял компютър; Ендокринно общество. Вродена надбъбречна хиперплазия поради дефицит на стероидна 21-хидроксилаза: насока за клинична практика на Ендокринното общество. Предлага се онлайн. 2010. Достъп 6-19-17. 8) Lee PA, Houk CP, Ahmed SF, Hughes IA. Изявление на консенсус за управление на интерсексуални разстройства. Международна консенсусна конференция за Интерсекс, организирана от педиатричното ендокринно общество на Лоусън Уилкинс и Европейското дружество за детска ендокринология. Предлага се онлайн. 2006. Достъп 6-19-17. 9) Фондация CARES. http://www.caresfoundation.org/what-is-cah/ Достъп на 5 март 2015.10) Фондация за хормони. http://www.hormone.org/ Достъп до 5 март 2015.11) Donohoue PA, Parker KL, Migeon CJ. Вродена надбъбречна хиперплазия. В: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Vogelstein B, eds. Метаболитни и молекулярни основи на наследствено заболяване (OMMBID). Глава 159. Ню Йорк, Ню Йорк: McGraw-Hill. Достъпно на www.ommbid.com Достъпно на 5 март 2015.12) Nimkarn S, New MI. 21-хидроксилаза-дефицитна вродена надбъбречна хиперплазия. 2002 февруари 26 [актуализиран 2013 август 29]. В: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH и др., Редактори. GeneReviews [Интернет]. Сиатъл (WA): Университет във Вашингтон, Сиатъл; 1993-2015. Достъпно от: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1171/ Достъп на 5 март 2015.13) Wilson, TA. Вродена надбъбречна хиперплазия.Medscape. Актуализирано: 3 април 2014. www.emedicine.com/ped/topic48.htm Достъпно на 5 март 2015 г..

Информация

ОРГАНИЗАЦИОННИ АСПЕКТИ НА ПРОТОКОЛА

Списък на разработчиците на протоколи с данни за квалификацията:
1) Базарбекова Рима Базарбековна - доктор на медицинските науки, професор, ръководител на катедрата по ендокринология на Казахския медицински университет за продължаващо образование АД, председател на Обществено сдружение „Асоциация на ендокринолозите на Казахстан“;
2) Досанова Айнур Касимбековна - кандидат на медицинските науки, доцент по катедра по ендокринология на Казахски медицински университет за продължаващо образование АД, секретар на Обществената асоциация „Асоциация на ендокринолозите на Казахстан“;
3) Смагулова Газиза Ажмагиевна - кандидат на медицинските науки, доцент, ръководител на катедрата по пропедевтика на вътрешните болести и клиничната фармакология, Републикански държавен педагогически университет в Пермския държавен фармакологичен университет „Западно-Казахстански държавен медицински университет на име М. Оспанова ».

Указание за липса на конфликт на интереси: не.

Рецензент:
Нурбекова Акмарал Асиловна - доктор на медицинските науки, професор на катедрата по терапия № 2 на Републиканския държавен педагогически университет в Пермския държавен педагогически университет „Казахски медицински университет на име С. Д. Асфендиярова ».

Индикация на условията за ревизия на протокола: ревизия на протокол след 5 години и / или когато се появят нови методи за диагностика / лечение с по-високо ниво на доказателства.