Хистамини какво е

а) Функциите на хистамина. Хистаминът служи като невротрансмитер / модулатор в централната нервна система, причинявайки наред с други ефекти будно състояние. В стомашната лигавица той действа като медиатор, който се секретира от клетки, подобни на ентерохромафин (ECL), за да стимулира секрецията на стомашна киселина от съседните париетални клетки.

Хистаминът, открит в кръвните базофили и тъканните мастоцити, играе посредническа роля в IgE-медиираните алергични реакции. Хистаминът, повишаващ тонуса на гладките мускули на бронхите, може да предизвика атака на бронхиална астма. Той стимулира чревната подвижност, което се доказва от появата на диария с хранителни алергии.

Хистаминът увеличава пропускливостта на кръвоносните съдове, причинявайки образуването на пропуски между ендотелните клетки на посткапилярните венули, което позволява на течността да премине в заобикалящата тъкан (образуването на мехури). Кръвоносните съдове се разширяват, тъй като хистаминът стимулира освобождаването на NO от ендотела, а също така има пряк релаксиращ ефект върху съдовете. Стимулирайки чувствителните нервни окончания на кожата, хистаминът може да причини сърбеж..

б) рецептори. Хистаминовите рецептори се свързват с протеините от G. Хистамин Н1- и Н2-рецепторите служат като мишени за вещества с антагонистични свойства. н3-рецепторите са разположени в нервните клетки и могат да инхибират освобождаването на различни медиатори, включително самия хистамин. По-късно е открит друг подтип рецептори - N4-рецептори; те са локализирани върху определени възпалителни клетки.

в) Метаболизъм. Хистаминосъдържащите клетки образуват хистамин чрез декарбоксилиране на аминокиселината хистидин. Изхвърленият хистамин се унищожава, тъй като за него няма система за обратно приемане, както за норепинефрин, допамин и серотонин.

г) Антагонисти. Селективните антагонисти могат да блокират Н1- и Н2-хистаминови рецептори.

н1-антихистамини. Отдавна откритите вещества от тази група (I поколение) са неспецифични и блокират други рецептори (М-холинергични рецептори). Тези лекарства се използват за елиминиране на симптомите на алергия (бамипин, клемастин, диметидинден, мебхидролин, фенирамин), като антиеметици (меклизин, размерхидринат) и като седативни хапчета за сън, без лекар..

Прометазинът представлява прехода към психофармакологични лекарства като антипсихотици от групата на фенотиазините.

Повечето Н1-антихистамините причиняват сънливост (отслабване на реакцията при шофиране) и атропиноподобни реакции (сухота в устата, запек). По-нови вещества (N1-Антихистамини от II поколение) не проникват в централната нервна система и поради това практически нямат седативен ефект. Предполага се, че те се прехвърлят обратно в кръвта с помощта на BB-P-гликопротеин, разположен в ендотела.

Освен това те практически нямат антихолинергична активност. Тази група включва цетиризин (рацемат) и неговият активен енантиомер левоцетиризин, както и лоратадин и неговият активен метаболит деслоратадин. Фексофенадинът е активен метаболит на терфенадин, прекомерната концентрация в кръвта на която се постига с твърде бавна биотрансформация (чрез CYP3A4), което може да доведе до сърдечни аритмии (удължаване на интервала OT). Също така тази група лекарства включва ебастин и мизоластин..

н2-блокери (циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин) инхибират секрецията на стомашна киселина и затова са подходящи за лечение на пептични язви. Употребата на циметидин може да бъде придружена от лекарствени взаимодействия, тъй като той инхибира чернодробната цитохром оксидаза. В следващите поколения (ранитидин) тези странични ефекти практически липсват.

г) Стабилни стабилизатори на мачтите. Кромогликат (кромолин) и недокромил намаляват (по механизъм все още неизвестен) способността на мастоцитите да отделят хистамин и други медиатори по време на алергични реакции. И двете лекарства се прилагат локално..

Хистамин Дихидрохлорид

структура

Активният компонент на лекарството е хистамин дихидрохлорид..

Допълнителен компонент - пречистена вода.

Освободете формуляра

Лекарството се продава във флакони..

фармакологичен ефект

Histaminomimetic.

Фармакодинамика и фармакокинетика

За хистамините, какво е това и какъв е ефектът им върху организма, трябва да знаете, за да разберете механизма на действие на хистамин дихидрохлорид. Хистаминът е един от медиаторите, които участват в регулацията на значимите функции на тялото и играят значителна роля в патогенезата на редица болезнени състояния. Формулата е C5H9N3. По правило хистаминът присъства в организма в свързано, неактивно състояние. Съдържанието му се увеличава с различни патологични състояния: наранявания, алергични прояви, стрес. Тогава се отделят други биологично активни вещества, като серотонин, ацетилхолин, простагландини, брадикинин, веществото на анафилаксия и др. Нивото на хистамин се повишава и когато се приемат различни токсини и някои лекарства, той се намира и в продуктите..

В човешкото тяло има и специални рецептори, които се наричат ​​хистаминови рецептори - Н-рецептори. Те имат различна локализация. При стимулиране на Н1 рецепторите се повишава тонусът на гладката мускулатура на червата, пикочния мехур и бронхите. Стимулирането на Н2 рецепторите насърчава секрецията на жлезите на стомаха, отпуска гладката мускулатура на матката и контролира функциите на слюнчените жлези. Хистаминовите рецептори са отговорни за регулирането на кръвното налягане, пропускливостта на капилярите и коронарните съдове.

Какво е хистамин и какви храни съдържа, важно е да знаете за правилното хранене. Обикновено те имат дълъг срок на годност. В някои случаи приемът им трябва да бъде ограничен. Ето някои храни, които съдържат хистамин:

  • алкохол;
  • пушено месо и колбаси;
  • мая;
  • соя, тофу, боб;
  • кисели зеленчуци;
  • дългозрели сирена;
  • риба и морски дарове (особено консервирани);
  • кафе;
  • какао;
  • Пшенично брашно;
  • Strawberry;
  • банани
  • ананаси
  • киви;
  • цитрусови плодове;
  • круши.

В медицинската практика се използва хистамин дихидрохлорид. Провокира спазми на гладката мускулатура, понижено налягане, повишена секреция на стомашен сок, разширяване на капилярите, увеличаване на сърдечната честота.

Действието на хистамина върху кожните клетъчни рецептори причинява локална вазодилатация и оток, образуват се папули и се стимулират нервните окончания. Провокира сърбеж на кожата и неврогенна хиперемия. Хистаминов тест за кожна диагностика на алергични заболявания.

Показания за употреба

Показанията за използване на този инструмент са както следва:

Лекарството се използва за провеждане на кожни тестове за диагностициране на алергии..

Противопоказания

Кожни тестове не се извършват при никакви кожни заболявания. Този инструмент също не се използва при тежки сърдечни заболявания, хипотония и съдова дистония, респираторни заболявания (включително анамнеза), некомпенсирана бъбречна дисфункция, тежка хипертония, феохромоцитом. Сред противопоказанията в допълнение са изброени бременността, кърменето и детството..

Странични ефекти

Кожните тестове не причиняват нежелани реакции. При нормална реакция на кожата, сърбежът е възможно да се намали, след оценка на резултатите от теста, мястото на инжектиране може да се измие с вода.

В допълнение, този инструмент може да причини главоболие, виене на свят, припадък, тахикардия, зачервяване на лицето, задух, хипертония, нервност, зачервяване, гърчове, бронхоспазъм. При по-високи дози е вероятно цианоза, задух, изразено понижение на кръвното налягане, гадене, спазми в корема и стомаха, метален вкус, замъглено зрение, неприятни или болезнени усещания в гърдите, диария, нарушение на работата на стомашно-чревния тракт, подуване или зачервяване на място. запознанства.

Инструкции за употреба на хистамин дихидрохлорид (Метод и дозировка)

Кожните тестове се извършват само след получаване на писменото информирано съгласие на пациента. Те се поставят върху вътрешната повърхност на предмишницата. Разстоянието между пробите трябва да бъде 20-40 мм. Няма възрастови ограничения за теста.

Флаконите с хистамин дихидрохлорид се използват в съответствие с асептичните правила. Капки от разтвора се нанасят върху дезинфекцираната кожа. Стерилният лазер за еднократна употреба за прик-тест е индивидуален за всеки пациент. Чрез капка хистамин дихидрохлорид се правят инжекции до спирката на ланцетния ограничител.

За проби за скарификация се нанасят драскотини с дължина 5 мм през капка разтвор. Стерилните скарификатори са индивидуални за всеки пациент..

Резултатите се оценяват след 20 минути съгласно специална таблица. Кожната реакция на хистамин дихидрохлорид трябва да бъде положителна. Ако реакцията е отрицателна, тестовете за алергени не се извършват..

В други случаи инструкцията за употреба на хистамин дихидрохлорид съобщава, че разтворът се прилага подкожно, интрамускулно и интракожно в 0,1-0,5 ml.

свръх доза

В случай на предозиране на лекарството се запазва проходимостта на дихателните пътища, както и използването на механична вентилация и кислород, ако е необходимо. В случай на инжекция, близо до мястото на инжектиране се прилага турникет, за да се забави абсорбцията на активното вещество в кръвта. Възможно е да се прилага антихистамини, 0,3-0,5 mg епинефрин хидрохлорид подкожно за лечение на хипотония (до 2 пъти на всеки 20 минути).

взаимодействие

Взаимодействието на лекарствата с други лекарства не е описано..

Условия за продажба

Продава се само по лекарско предписание..

Условия за съхранение

Съхранявайте лекарството на тъмно място при стайна температура.

Срок на годност

5 години. Периодът на употреба на 0,01% разтвор на хистамин, затворен с капачка за капкомер за кожни тестове, при условие че се съхранява в хладилника, е 1 година и не по-дълъг от общия срок на годност, посочен на бутилката.

Отзиви

Отзивите за това лекарство не са толкова чести. Между тях няма отрицателни. Това ви позволява да характеризирате хистамин дихидрохлорид като ефективно средство, ако се използва съгласно инструкциите.

Цена на хистамин дихидрохлорид

Цената на хистамин дихидрохлорид в аптечната мрежа е около 50 гривни или 170 рубли.

Образование: Завършил е Държавен основен медицински колеж Рівне със специалност „Фармация“. Завършила е Винишкия държавен медицински университет. М. И. Пирогов и стаж, базиран на него.

Трудов стаж: От 2003 г. до 2013 г. - работи като фармацевт и ръководител на аптечен киоск. Тя бе отличена с писма и отличия за много години съвестна работа. Статии по медицинска тематика бяха публикувани в местни публикации (вестници) и в различни интернет портали.

Хистаминът

Хистаминът е добре проучен химикал, който се произвежда и съхранява в организма. Осигурява значителна част от имунния отговор на организма и се освобождава в големи количества по време на алергична реакция..

Хистаминът е моноамин, който не принадлежи нито към катехоламиновите, нито към индоламиновите групи. Хистаминът се метаболизира от своя предшественик, условно незаменима аминокиселина на хистидин. Това съединение е богато на много хранителни продукти: риба тон, сьомга, постно свинско месо, телешко филе, пилешки гърди, соя, фъстъци, леща. В допълнение, веществото присъства в много витаминни комплекси и фармакологични препарати..

Хистаминът се отделя в някои синапси (места за контакт между неврони), където действа като химически пратеник. Той също навлиза в кръвообращението, където действа като хормон. Хистаминът се разцепва от ензима DAO и може да бъде отстранен от синапса чрез обратно приемане..

Хистаминът действа върху четири подтипа постсинаптични рецептори, концентрирани в мозъка, както и върху гладката мускулатура, стомашните клетки и костния мозък. Веществото се счита за невромодулатор, тъй като неговата функция е да регулира освобождаването на други невротрансмитери, като ацетилхолин, норепинефрин и серотонин. В човешкия мозък има пресинаптични рецептори, които контролират количеството на освободения хистамин. Тази система се използва за формулиране на границите, с които интензитетът и продължителността на неврона, освобождаващ хистамин, ще работи..

Хистаминова функция

Хистаминът се свързва предимно с функционирането на имунната система. По време на имунния отговор хистаминът се освобождава и инициира физиологичните промени, необходими за борба с патогена, включително повишено кръвно налягане, температура, подуване и стесняване на бронхите.

В допълнение към своята централна роля за образуването на алергични реакции, секрецията на стомашна киселина и възпалението по периферията, хистаминът изпълнява важна невротрансмитерна функция в централната нервна система. Хистаминергичните неврони произхождат от туберомиларното ядро ​​на задния хипоталамус и изпращат проекции към повечето части на мозъка.

Предполага се, че Н3 рецепторът функционира като инхибиторен хетерорецептор. По този начин активирането на мозъчните Н3 рецептори намалява отделянето на ацетилхолин, допамин, норепинефрин, серотонин и някои пептиди. Хистаминът обаче може също да повиши активността на някои от тези системи чрез Н1 и Н2 рецепторите. Активирането на NMDA рецептора, μ опиоидния рецептор, рецептора на допамин D2 и някои рецептори на серотонин може да увеличи отделянето на невроналния хистамин, докато другите предаващи рецептори изглежда намаляват освобождаването.

Хистаминът в централната нервна система може да участва в различни мозъчни функции. Някои от предполагаемите физиологични роли на този химикал са свързани с способността му да повишава възбудимостта на невроните на централната нервна система. Всъщност в мозъка хистаминът се счита за регулатор на активността на целия мозък.

Психоактивните свойства на хистамина все още не са проучени. Но беше установено, че централната хистаминова система участва в много процеси, като възбуждане, контрол на секрецията на хормоните на хипофизата, потискане на храненето и когнитивните функции. Ефектите на невроналния хистамин се медиират чрез рецептори, свързани с G-протеин Н1-Н4.

Известно е, че хистаминът помага за регулиране на цикъла на съня и събуждането. Хистаминовите неврони бързо се активират по време на будност, бавно функционират в покой и изобщо не работят във фазата на REM. Блокирането на синтеза и освобождаването на хистамин е добре известен фармакологичен подход, използван за да заспи човек. Изтъкнатата роля на хистамина като вещество за насърчаване на будността предизвика интерес към лечението на нарушения на събуждането и съня, особено нарколепсията, чрез модулиране на функцията на Н3 рецептора.

Хистаминът, а именно неговият дефицит, също играе роля при сексуална дисфункция. Установено е, че добавките с фолиева киселина, ниацин (никотинова киселина), L-хистидин (вещество прекурсор) са ефективни за премахване на дефицита на хистамин.

Изследванията след смъртта разкриват промени в хистаминергичната система при неврологични и психични заболявания. Мозъчните нива на хистамин намаляват при пациенти с болестта на Алцхаймер, докато анормално високи концентрации на хистамин се откриват в мозъка при пациенти с болестта на Паркинсон и шизофрения.

Ниските нива на хистамин са свързани с гърчове и могат по някакъв начин да са свързани с епилепсията. Огромно количество научна работа показва, че хистаминергичната система на мозъка е централна за механизма на развитие на различни видове епилептични припадъци. Беше потвърдено, че повишаването на нивото на хистамина поради въвеждането на неговия предшественик L-хистидин или тиоперамид може да намали нивото на епилептична активност. В същото време алфа-флуорометилхистидин, който е инхибитор на хистидин декарбоксилазата (ензим от класа на лиазите), инициира намаляване на обема и концентрацията на хистамин в централната нервна система, което предизвиква влошаване на конвулсивните припадъци..

Интензитетът и обемът на освобождаване на хистамин се променя в отговор на различни видове травматични мозъчни травми. Например, повишеното производство на хистамин по време на исхемична мозъчна травма играе важна роля в процеса на възстановяване след увреждане на невроните..

Невроналният хистамин също участва във възприемането на сигнали за болка. Лекарствата, които повишават концентрацията на веществото в мозъка и гръбначния мозък, имат антиноцицептивни (аналгетични) свойства.

Изглежда, че хистаминергичните неврони осигуряват различни сигнални механизми в мозъка. Ролята на хистамина като невромодулатор получи най-голямо внимание. Смята се, че активирането на малък брой неврони от туберомиларното ядро ​​стимулира отделянето на хистамин, което впоследствие повишава възбудимостта в целевите клетки, широко разпространени в целия мозък.

Хистаминът е мощен регулатор на много функции на хипоталамуса. Невроендокринните реакции, особено освобождаването на вазопресин, се регулират физиологично от хистаминергични неврони. Хипоталамичният хистамин може също да участва във физиологичната регулация на освобождаването на окситоцин, пролактин, адренокортикотропния хормон ибета-ендорфин.

Този химикал е ефективен "контролер" на консумацията на храна и вода. Хистаминът и съединенията, които увеличават концентрацията на извънклетъчния хистамин, са мощни потискащи приема на храна. Ефектът върху Н1 рецептора във вентромедиалното ядро ​​на хипоталамуса изглежда обяснява тези ефекти. Има доказателства, че хистаминът насърчава физиологичния контрол на апетита. Доказателствата включват доказателства за генетично затлъстели експериментални плъхове, които имат много ниски концентрации на хипоталамичен хистамин.

Хистаминът също е мощен дипоген - агент, който предизвиква жажда и провокира употребата на алкохол. Други предполагаеми роли на веществото в регулацията на автономните функции включват терморегулация, процес на метаболизма на глюкозата и липидите и контрол на кръвното налягане..

Хистаминът може да допринесе за неврологични и психични заболявания. Ролята на невротрансмитера при някои невродегенеративни заболявания, като множествена склероза, болест на Алцхаймер и енцефалопатия на Верник, се внимателно изучава. Предполага се, че хистаминът може да участва в патогенни процеси, допринасяйки за съдови патологии, дефекти в кръвно-мозъчната бариера, промени в имунната функция или дори клетъчна смърт. Способността на хистамина да усилва възбудителното предаване на NDMA рецепторите може да обясни нейротоксичния му ефект..

Невронният хистамин обаче не винаги увеличава мозъчното увреждане. Има защитен ефект при някои видове церебрална исхемия. Хистаминергичните неврони също се активират от вестибуларни нарушения, което води до отделяне на хистамин в повръщащите центрове на мозъчния ствол. По този начин, невралният хистамин може да бъде един от медиаторите на болест на движението..

Излишък от хистамин

Непоносимостта към хистамин, понякога наричана хистаминоза, е прекомерно натрупване на хистамин в човешкото тяло. Наблюдава се дисбаланс в хистаминовата непоносимост между синтеза и селективното освобождаване на хистамин в сравнение с ензимното храносмилане.

Симптомите на излишния хистамин включват:

  • кожни обриви, уртикария, екзема, сърбеж;
  • главоболие, пристъп на мигрена;
  • горещи вълни;
  • виене на свят:
  • изпускане от носните проходи, назална конгестия;
  • затруднено дишане;
  • болка при преглъщане;
  • подуване на корема (метеоризъм), диария, запек, гадене, повръщане, болки в стомаха, киселини;
  • скокове на кръвното налягане: от високо (хипертония) до ниско (хипотония);
  • тахикардия, аритмия;
  • менструални нередности (дисменорея);
  • цистит, уретрит;
  • появата на оток;
  • ставни болки;
  • нарушения на съня;
  • нервност;
  • лошо настроение.

Смята се, че активното или пасивното излагане на тютюнев дим допринася за непоносимост към хистамин. Натрупването на вещества е възможно при неправилно и небалансирано хранене, когато диетата е доминирана от:

  • консервирана риба
  • шунка, пушени месни продукти, месни продукти от колбаси;
  • вътрешности;
  • твърди сирена (колкото по-висока е степента на зрялост на сиренето, толкова по-високо е съдържанието на хистамин);
  • спиртни напитки, особено стерилизирана бира.

Имайте предвид, че високите нива на хистамин могат да причинят животозастрашаващи състояния. Затова трябва да се вземат мерки за откриване на непоносимост към веществото и постигане на нормалното му ниво. Основата на терапията е специална диета и изключването на определени фармакологични средства.

заключение

Функциите на хистамина са разнообразни. Неадекватното ниво на веществото заплашва развитието на различни соматични, неврологични, психотични разстройства. Основното условие за избягване на хистаминова непоносимост е балансираната диета и употребата на лекарства само според указанията и под наблюдението на лекар.

Хистаминът

Тази статия е публикувана на уебсайта на Medach, 22.01.2016.

Били ли сте някога бити? Били ли сте някога изгорени от коприва? Били ли сте ухапани от насекоми? Честито! Вие сте един от седем милиарда нещастни хора, които са изпитали ефектите на хистамина.!

Хистаминът (известен още като β-имидазолилетиламин) е биогенен амин, невротрансмитер и като цяло интересно съединение. Освен че участва в алергични реакции, неговите функции в организма включват също регулирането на циркадния ритъм, съдовия тонус и активността на секреторните клетки на лигавицата. Дори сексуалният нагон частично зависи от хистаминергичните системи.

И история

Първоначално хистаминът е „молекула-сирак“: учените, които проведоха първите проучвания, дори не мислеха, че може да присъства в човешкото тяло. Но първо: първо ерготизмът, или огънят на Антъни, е описан от средновековни лекари. Това е заболяване с доста интересни симптоми: диария, халюцинации, гърчове, с тежки форми, може да се появи гангрена.

Само че в средата на 19 век лекарите имат сравнително реалистична представа за основната причина за ерготизма - паразитната гъбичка Claviceps purpurea, която също е ерготизъм. Внимателният читател ще попита: "И къде всъщност ергота, ако говорим за хистамин?" През 1904 г. завършилият физиолог в Кеймбридж Хенри Дейл и неговият ръководител Джон Лангли са поканени да работят в лабораторията на Хенри Уелком в Южен Лондон..

Wellcom помоли изследователите да разберат механизмите на действие на екстракта от ергота и да намерят нови терапевтични приложения за него. В работата им се присъедини Джордж Барджър, който до този момент вече има опит в изолирането и пречистването на отделни съединения от ергот и заедно с Дейл започнаха да систематизират и описват фармакологичните свойства на изолираните вещества. През 1910 г. те изолират бета-аминоетилимидазол от стандартизирания екстракт от ергота, който е структурно подобен на аминокиселината хистидин, но липсва карбоксилна група. Впоследствие той получи името "хистамин".

По-късно обаче стана ясно, че три години преди освобождаването на хистамин от ергота, това вещество вече е описано през 1907 г. от Windhouse и Vogt като синтетичен аналог на хистидин. Това не може да не угоди на Дейл: синтезът на хистамин беше много по-лесен за изолиране.

По този начин Дейл получи източник на големи количества хистамин за последващи проучвания на неговата фармакодинамика и фармакокинетика. [1] Първите проучвания за ефектите на хистамина са проведени върху бозайници; в процеса се оказа, че съединението е в състояние да предизвика намаляване на гладката мускулатура на матката, бронхите и кръвоносните съдове, а хистаминът също предизвика увеличаване на секреторната функция на лигавиците и повишаване на киселинността на стомашния сок.

Дейл също в сътрудничество с Lindlow отбеляза значително сходство между анафилактичната реакция и ефектите, причинени от въвеждането на големи количества хистамин в морски свинчета. През 1927 г. Дейл доказва съществуването на ендогенен хистамин, като го открива в екстракти от черния дроб и белите дробове на сенсибилизирани животни..

След десетилетие лекарите разпознават връзката между хистамина и алергичните реакции и през 1937 г. Бове и Стауб от Пастьорския институт, използвайки съединения, синтезирани от Ърнест Форно, показват възможността за частично блокиране на действието на хистамина. Първият антихистамин, който показва желаната активност, е пипероксан..

Въпреки това, първият антихистамин, който влезе в клиничната практика, беше Antegran (RP 2339):

Впоследствие нейната модификация, пириламин, е пусната на пазара:

Заслужава също да се отбележи, че поради липса на фактически материали, първите проучвания на антихистамини са проведени доста грубо: единственото свойство, което определяше приемането на вещество в клинични изпитвания, беше способността да се спре бронхоспазъм при опитни животни.

Никой не обърна внимание на странични ефекти като сънливост и частично холинолитично действие.С течение на времето се оказа, че не всички ефекти на хистамин са блокирани от въвеждането на антихистамини. Това накара учените да мислят за съществуването на няколко вида хистаминови рецептори. Доказателства за тази хипотеза се появяват още през 40-те години на миналия век: първите модели на действие на хистамина са публикувани от Уелс през 1945 г. и Фолков през 1948 г..

Експериментите върху котки бяха цитирани като доказателство за съществуването на няколко типа хистаминови рецептори, където дифенхидраминът само частично блокира вазодилатацията, причинена от въвеждането на хистамин. много различен.

Впоследствие беше установено, че пириламинът в малки дози блокира ефекта на хистамина върху мускулите на бронхите и илеума, но не оказва влияние върху тонуса на матката и дясното предсърдие. * PA2 се използва за измерване на фармакологичната активност на съединенията; това е отрицателният логаритъм на моларната концентрация на антагониста, при който за получаване на стандартния ефект на агониста концентрацията му трябва да бъде удвоена.

Типът на хистаминовите рецептори, разположени в бронхите и илеума, беше обозначен с Н1. На изследователите стана ясно, че за да се характеризират и изучават функциите на Н2 рецепторите (при предишни изследвания те са били открити в матката и дясното предсърдие), са необходими нови селективни лиганди. Необходимите съединения са създадени през 1965 г..

Джеймс Блек, който преди това е работил върху развитието на бета-адренергичните рецепторни лиганди, реши да следва пътя на модифициране на оригиналните хормони. Следвайки логиката, която го ръководи при създаването на изопреналин и дихлороизопреналин, Блек реши да синтезира различни модификации на хистамин и да анализира фармакологичната им активност. Резултатът беше две съединения - 5-метилхистамин и N-алфа-гуанил хистамин, които селективно възбуждат Н2 рецепторите.

Крайният резултат от работата му са H2-блокери буримид и метиамид. Буринамидът е интересен с това, че е първият, който напълно блокира ефектите на хистамина върху съдовия тонус. Метамидът е бил отправна точка за развитието на циметидин, H2-блокер, използван за понижаване на киселинността на стомашния сок и лечение на пептична язва..

Това обаче не е всичко. В последващи проучвания е установено, че комбинираното приложение на H1 и H2 блокери не спира всички ефекти на хистамина и това е особено ясно изразено по време на експерименти върху изолирани участъци на мозъка. През 1983 г. Arrange провежда изследване с хистамин, белязано с изотоп, и установява, че буримамид (по-рано класифициран като Н2 блокер) и импромидин (Н2 блокер) имат твърде голяма разлика в активността: спрямо хистаминовите рецептори, открити в участъци от мозъчната кора на мишки, т.е. буримидът беше 300 пъти по-активен.

Това доведе до изолирането на нов тип хистаминов рецептор - Н3. По-късно, през 1987 г., Жечаковски открива подобна разлика във фармакологичните активности на буринамид и импромидин по отношение на активността на плексусните нерви на Auerbach. Неговите изследвания доведоха до разработването на моделни лиганди на Н3 рецептори - алфа-метилхистаминов агонист и антагонист на тиоперамид.

В момента някои лиганди на Н3 рецептори се считат за потенциални лекарства срещу болестта на Алцхаймер, ADHD и нарколепсията.Накрая през 90-те години на миналия век се изолира четвърти тип хистаминов рецептор. През 1996 г. Reible открива, че увеличаване на вътреклетъчната концентрация на калций в еозинофилите в отговор на приложението на хистамин може да бъде успешно блокирано с тиоперамид, но не и с пиримиламин или циметидин..

Това беше доказателство, че в този случай ефектът е следствие от възбуждането на Н3 рецепторите. Въпреки това, при последващи експерименти с алфа-метилхистамин (селективен НЗ агонист), не се наблюдава повишаване на концентрацията на калций в еозинофилите. Други H3 агонисти, известни по това време, са тествани по същия начин, но те нямат същия ефект върху еозинофилите като чистия хистамин. Това даде основание на изследователите да спорят за разпределението на нов тип хистаминов рецептор - Н4.

По-късно се оказа, че Н4 рецепторите са разположени главно в клетките на имунната система и няколко автоимунни заболявания са свързани с нарушено функциониране, но техните селективни лиганди все още не са клинично използвани. При мишки, лишени от Н4 рецептори, процесът на хемотаксис на имунните клетки е нарушен.

Също така, Н4 рецепторите са единствените, чиято структура остава неясна до края й. Наскоро (2012 г., „Хистаминови йонни канали при бозайници?“ Fleck M., Биохимична фармакология) има съобщения за йонни канали на хлорни канали, за които хистаминът е специфичен лиганд към днешна дата обаче те не са добре описани.

Хистаминови рецептори

И така, всички хистаминови рецептори, изследвани и характеризирани до момента, са метаботропни и осъществяват своето действие чрез верига от вторични вътреклетъчни пратеници.

Също така си струва да се изброят специфичните лиганди, обозначени с изотопни етикети, които се използват за изследване на рецептори: H1 - [3H] пириламин, H2 - [125I] аминопотентидин, H3 - [125I] йодопроксифан, H4 - [3H] - JNJ7777120

Механизмът на действие на хистамина

Моделът на действие на хистамина на нивото на тъканите и клетките в примера на алергична реакция. [2] Източник: списание Nature

Както следва от схемата, един от ключовите моменти при започване на алергична реакция е освобождаването на хистамин заедно с протеази и цитокини от мастоцитите; този процес се нарича още дегранулация. Нека разгледаме този момент по-подробно:

Източник: Nature Magazine [2]

Хистаминът се синтезира в цитозола от аминокиселината хистидин. След това, използвайки протеина VMAT2 (везикуларен транспортер на моноамини), той се изпомпва в „млади“ везикули, които са се отделили от комплекса Голджи. В допълнение, различни протеази и цитокини се пакетират във везикули по време на зреене и придвижване по микротубули до мембраната. Високо специфичните FCER1 рецептори са разположени на повърхността на мастоцитите.

Тези рецептори се свързват силно с високо специфичен IgE, продуциран от плазмените клетки в отговор на алерген. Свързването на рецептора протича по такъв начин, че регионът Fab, отговорен за свързването на антиген, остава извън клетката. Съответно по този начин мастоцитната клетка вече „знае“ на кой антиген да реагира. FCER1 се състои от няколко субединици: алфа субединицата е отговорна за свързването с IgE и антигена, бета субединицата съдържа активиращ тирозин-съдържащ имунорецептор мотив (ITAM), гама-субединица съдържа също два ITAM фрагмента, свързани чрез дисулфидна връзка.

Когато специфичен антиген се свързва с FCER1, се задейства LYN-зависимо фосфорилиране на ITAM фрагменти и активиране на протеин кинази FYN и SYK. Тези активни протеинкинази от своя страна фосфорилират LAT (LYN и SYK) и GAB2 (FYN). Фосфорилирането на LAT води до активиране на фосфолипаза С γ (PLCγ), а фосфорилирането на GAB2 води до активиране на фосфоинозитид-3-киназа (PI3K). Активирането им води до стартиране на сигнални пътища, активирани от вторичните месинджъри - инозитол трифосфат (InsP3), диацилглицерол (DAG) и фосфатидилинозитол-3-фосфат (PtdIns (3,4,5) P3).

Това води до активиране на протеин киназа С и освобождаване на Са2 + от ендоплазмения ретикулум в цитозола. Освобождаването на Ca2 + от EPR води до активиране на протеина STIM1, който отваря йонните канали ORAI1 и TRPC1. Те също повишават концентрацията на вътреклетъчния Са2 +, като пускат калций в междуклетъчното пространство. И накрая, активираната протеин киназа С и повишените нива на Са2 + са задействащи, за да предизвикат процеса на дегранулация..

Зрелите везикули се изтеглят по микротубулите още по-близо до мембраната поради коронини 1А и 1В, множество сливания на везикулите се получават една след друга поради връзките между t-SNARE и v-SNARE и след като везикулите се сливат с мембраната и съдържанието им се изхвърля в извънклетъчното пространство. знаете: зачервяване на кожата, оток, повишена секреция на слуз, понякога бронхоконстрикция и всичко това.

Също така си струва да се отбележи, че в париеталните клетки на стомаха нещата са много по-лесни: там хистаминът просто активира Н2 рецептора, активирането на който води до увеличаване на количеството на cAMP и стартиране на H / K-ATPase чрез активиране на протеин киназа A. N / K-ATPase (тя протонна помпа) транспортира водородни йони срещу градиента на концентрацията, което води до синтеза на HCl и повишена киселинност на стомашния сок. Кратка схема на работа на три вида хистаминови рецептори (Н4 рецептори не са показани, тъй като техният механизъм на действие е подобен на Н3 рецепторите)

Източник: Списание Nature

Метаболизъм на хистамина

Хистаминът е продукт на декарбоксилирането на аминокиселината хистидин. Тази реакция се медиира от ензима на хистамин декарбоксилаза, но хистаминът може да се разложи по два начина: използвайки DAO (диамин оксидаза) до N-имидазол ацеталдехид или използвайки хистамин-N-метилтрансфераза (която използва S-аденозилметионин като донор на метилна група) до N-метилхистамини който впоследствие се метаболизира до N-метилимидазол ацеталдехид с участието на DAO или МАО.

И трите основни ензима, участващи в метаболизма на хистамина, могат да бъдат блокирани от различни вещества за изследователски или клинични цели. Интересни са интересните инхибитори на хистидин декарбоксилазата, които имат потенциал да бъдат нетипични антихистамини. Заслужава да се отбележи, че някои инхибитори на този ензим имат широк спектър на действие и действат незабавно върху няколко целеви протеина в организма. Например катехин, нарингенин и метиданол.

В момента клинично се използва само тритоквалин, който се използва за лечение на уртикария и алергичен ринит. От инхибиторите на диаминооксидазата се използва пимагедин, той е и аминогуанидин. За съжаление изпитанията му в крайна сметка бяха ограничени. Съединението обаче се оказа доста ефективно срещу диабетна нефропатия и беше открит и инхибиторен ефект върху NO-синтетазата..

Независимо от това, аминогуанидиновите производни се проявяват най-ясно не в областта на фармакологията, а в производството на експлозиви. Що се отнася до блокерите на хистамин-N-метилтрансферазата, има ги доста и повечето от тях (както в случая с хистидин декарбоксилаза) имат няколко протеина цели в тялото.

Например, амодиакин (анти-малариен), дифенхидрамин (който също е Н1-блокер), хармалин (вещество с естествен произход, със сложен психостимулиращ ефект, включително поради способността му да инхибира МАО-А), мепакрин (анти-малариал), такрин (инхибитор ацетилхолинестераза). Чистият хистамин-N-метилтрансфераза може да бъде наречен SKF-91488 и метоприн.

Хистамин и мутации

В момента са открити няколко мутации на хистаминови рецептори и ензими, отговорни за метаболизма му. Те може да не повлияят на живота на човек и да не се проявят по никакъв начин. Въпреки това, при определени условия (например, когато приемате НСПВС), такива мутации могат да доведат до доста сериозни последици. [3]

Клинична употреба на лиганди на хистаминови рецептори

Както стана ясно от предишните части на статията, има няколко основни направления на употребата на антихистамини в клиничната практика: лечението на алергии и анафилактични реакции, използването в гастроентерологичната практика и неврологията.

Употребата на антихистамини за предотвратяване и облекчаване на анафилактични реакции (според "Федералните клинични препоръки за анафилактичен шок", 2013 г.). [5] С претеглена алергична анамнеза, преди операция, рентгеново изследване за контраст, стоматологична процедура с използване на локални анестетици, е необходимо премедикация: 30 минути до 1 час преди интервенцията, 4-8 mg дексаметазон или 30-60 mg интравенозно / преднизолон / m / в капка върху 0,9% разтвор на натриев хлорид; клемастин 0,1% -2 ml или хлоропирамин хидрохлорид 0,2% -1-2 ml IM или IV в 0,9% разтвор на натриев хлорид или 5% разтвор на глюкоза. В случай на анафилактичен шок (AS) е необходимо да се изясни тежестта му:

  1. Остър злокачествен ход се характеризира с остро начало с бърз спад на кръвното налягане (диастолно - до 0 mm Hg), нарушено съзнание и увеличаване на симптомите на дихателна недостатъчност със симптоми на бронхоспазъм. Тази форма е доста устойчива на интензивна грижа и прогресира с развитието на тежък белодробен оток, постоянен спад на кръвното налягане и дълбока кома. Колкото по-бързо се развива AS, толкова по-голяма е вероятността от развитие на тежка AS с възможен фатален изход. Следователно за този курс на AS е характерен неблагоприятен изход.
  2. Остър доброкачествен ход е характерен за типична форма на АС. Нарушение на съзнанието се характеризира със ступор или болезненост, придружени от умерени функционални промени в съдовия тонус и признаци на дихателна недостатъчност. Острият доброкачествен ход на АС се характеризира с наличието на добър ефект от навременна и адекватна терапия и благоприятен изход.
  3. Продължителният характер на курса се открива след активна антишокова терапия, която дава временен или частичен ефект. В следващия период симптомите не са толкова остри, както при първите две разновидности на АС, но те са устойчиви на терапевтични мерки, което често води до образуването на усложнения като пневмония, хепатит, енцефалит. Този курс е характерен за AS, разработен в резултат на въвеждането на лекарства с продължително действие.
  4. Рецидивиращ курс се характеризира с появата на повторно шоково състояние след първоначалното облекчаване на симптомите му. Често се развива след употреба на лекарства с продължително действие. Рецидивите според клиничната картина могат да се различават от първоначалните симптоми, в някои случаи имат по-тежко и остро протичане, по-устойчиви са на терапия.
  5. Абортивен курс е най-благоприятен. Често протича под формата на асфиксиален вариант на типична форма на AS. Спира достатъчно бързо. Хемодинамичните смущения при тази форма на AS са минимално изразени.

Първото нещо, което трябва да се направи с AS е да се инжектира интрамускулно 0,3-0,5 ml 0,1% разтвор на епинефрин (епинефрин). Възрастни със скорост 0,01 ml / kg (максимум - 0,5 ml разтвор), деца - до 0,3 ml разтвор. При липса на достатъчна реакция можете да приложите отново адреналин след 5-15 минути. В бъдеще е необходимо да се лежи пациентът и, ако е необходимо, да се интуира, осигурявайки достъп на кислород от 6-8 l / min. Ако интубацията не е възможна, е необходима коникотомия..

Преходът към механична вентилация е показан за оток на ларинкса и трахеята, нарушено съзнание, персистираща хипотония, белодробен оток, бронхоспазъм и коагулопатично кървене.Ако терапията е неефективна, епинефрин може да се прилага интравенозно (1 ml 0,1% разтвор на адреналин хидрохлорид се разрежда в 10 ml 0, 9% разтвор на натриев хлорид), се прилага частично, в рамките на 5-10 минути, и / или евентуално в / при капелно приложение на епинефрин (0,1% - 1 ml в 100 ml 0,9% разтвор на натриев хлорид) с начална скорост въвеждането на 30-100 ml / час (5-15 μg / min); дозата се титрира в зависимост от клиничния отговор или страничните ефекти на епинефрина.

В тежки случаи е възможно да се премине към вазопресорни лекарства от втора линия: Норепинефрин (норепинефрин) в / капе 2-4 mg (1-2 ml 0,2% разтвор), разредени в 500 ml 5% разтвор на глюкоза или 0,9% разтвор на хлорид натрий, със скорост на инфузия 4-8 μg / min до стабилизиране на кръвното налягане. Допамин 400 mg се разтваря в 500 ml 0,9% разтвор на натриев хлорид или 5% разтвор на глюкоза; началната скорост на инжектиране от 2-20 μg / kg / min, дозата се титрира така, че систолното налягане е повече от 90 mm Hg.

При тежка анафилаксия дозата може да се увеличи до 50 mcg / kg / min или повече. Дневна доза от 400-800 mg (максимална - 1500 mg).Стабилизирането на хемодинамичните параметри се препоръчва постепенно намаляване на дозата. Продължителността на прилагане на пресорни амини се определя от хемодинамични параметри. Изборът на лекарството и скоростта на приложението му се извършват индивидуално във всяка конкретна ситуация..

Отмяната на адренергичните агонисти се извършва след постоянна стабилизация на артериалното налягане, а чуждестранната литература съдържа и данни за употребата на глюкагон при пациенти с резистентност към адренергични агонисти. Това често се наблюдава при пациенти, получаващи β-блокери преди развитието на AS. Глюкагон се прилага в доза 1-5 mg (при деца 20-30 mg / kg, максимум 1 mg) венозно за 5 минути, след това в титрирана доза от 5-15 μg / min, в зависимост от отговора на терапията.

Трябва да се помни, че глюкагонът може да причини повръщане и в резултат на това аспирация, затова се препоръчва да се постави пациентът на негова страна.За да се елиминира хиповолемията, е показана инфузионна терапия (колоидни и кристалоидни разтвори): декстран (средно молекулно тегло 35000-45000 далтона) 0,9% разтвор натриев хлорид или други официални изотонични разтвори Възможна е допълнителна терапия с лекарства от втора линия: Използването на блокери на Н1-хистамин рецептори (клемастин, хлоропирамин хидрохлорид, дифенхидрамин и други) е възможно само на фона на пълна стабилизация на хемодинамиката и ако е указано.

Препоръчителни дози: клемастин (тавегил) 0,1% - 2 ml (2 mg) за възрастни за венозно или интрамускулно приложение; деца - интрамускулно при 25 mcg / kg / ден, разделени на 2 инжекции; хлоропирамин хидрохлорид (супрастин) 0,2% - 1 ml (20 mg) за венозно или мускулно приложение от 1-2 ml за възрастни, децата започват лечение с доза от 5 mg (0,25 ml); дифенхидрамин (дифенхидрамин) за възрастен 25-50 mg, за дете с тегло под 35-40 kg 1 mg / kg, максимум 50 mg.

Използването на антихистамини за лечение на пептични язви и гастроезофагеална рефлуксна болест.

Както бе споменато по-рано, хистаминът участва в регулирането на стомашната киселинност. На повърхността на париеталните клетки, обърнати към кръвоносните съдове, присъстват Н2 рецептори. Ентерохромафиновите клетки, които са аналози на мастоцитите, имат соматостатинови рецептори и М3 холинергични рецептори на повърхността си.

Соматостатин тормазин е освобождаването на хистамин от ентерохромафиновите клетки, докато ацетилхолинът допринася за неговото освобождаване.Н2 рецепторите присъстват на повърхността на париеталните клетки, обърнати към кръвоносните съдове. Хистаминът, активирайки Н2 рецептора, увеличава количеството на cAMP вътре в клетката, което води до активиране на протеин киназа А, което задейства N / K-АТФазата. Този мембранен протеин, който е йонна помпа, "обменя" калиев йон от извънклетъчната течност за водороден йон (протон) от цитоплазмата.

Синтез на HCl в париетални клетки.
Източник: http://www.zuniv.net/

Естествено, повишената киселинност не винаги е добра, а в случай на язви - никак не е добра. По време на първите проучвания за физиологичното действие на хистамина се забелязва способността му да засилва стомашната секреция и киселинността. По-късно са създадени селективни Н2-блокери, които успешно се използват за лечение на следните киселинно-зависими заболявания: пептидна язва, гастроезофагеален рефлукс, диспепсия.

Също така, използването на Н2 блокери значително намалява риска от стомашно-чревно кървене при пациенти със сходни заболявания. Комбинираните лекарства (ранитидин с бисмут цитрат) се използват за ликвидиране на Helicobacter pylori. Въпреки факта, че няма сериозни странични ефекти по време на терапия със съвременни H2 блокери, има много публикации, които доказват голямата ефективност на друг, близък клас лекарства - N / K-ATPase инхибитори, т.е. или инхибитори на протонната помпа.

Привържениците на употребата на инхибитори на протонната помпа цитират наблюдаваното in vivo увеличение на производството на ендогенни хистамини. Такъв ефект, при който с времето е необходимо увеличаване на терапевтичната доза, се нарича тахифилаксия. При инхибиторите на протонната помпа този ефект не се наблюдава, съответно те могат да бъдат лекувани по-дълго. [6]

Ежедневната промяна в киселинността на стомаха с използването на Н2-блокери и инхибитори на протонната помпа. Черната линия е контролна, светлосинята е ранитидин, тъмно синята е омепразол. Изображението от тази статия е взето за основа: http://con-med.ru/magazines/physician/physician-12-2013/ratsionalnaya_antisekretornaya_terapiya_gastroezofagealnoy_reflyuksnoy_bolezni/

Също по време на масовите клинични изпитвания на Н2 блокери е открит интересен ефект: някои мъже доброволци са имали временна еректилна дисфункция. [7]

Бразилски учени, водени от A.M. Кара проведе собствено проучване. Те проведоха първите си експерименти върху изолирани тъкани от кавернозни тела, пропити с разтвор на Кребс. Първо към перфузата се добавя норепинефрин, който предизвиква свиване на тъканите, след това хистамин, който предизвиква релаксация. След това експериментът се повтаря в две версии: в първата циметидин (Н2-блокер) се въвежда в перфузата преди въвеждането на хистамин, а във втория - мепирамин (Н1-блокер). Тогава се добавя хистамин, а в първия случай не се наблюдава релаксация на тъканите, а във втория, т.е..

По-нататъшни експерименти се повтарят върху здрави доброволци, но вече без норадреналин. 30 μg хистамин, прилаган интракавернално, предизвика пълна ерекция при 13% от доброволците, а 87% показаха подуване на пениса или частична ерекция. Във втората серия от експерименти (с 60 µg хистамин интракавернално) се наблюдава пълна ерекция при 26%, а частична ерекция - в 74%. Тогава беше предложено да се проведат експерименти върху пациенти, страдащи от потвърдена психогенна импотентност; В допълнение, този хистаминов тест е предложен от бразилски учени като диагностика.

GG хистамин при диагностика на феохромоцитом

Феохромоцитомът е хормонално активен тумор, състоящ се от хромафинови клетки на надбъбречната медула. Обикновено хромафиновите клетки участват в синтеза на адреналин, норепинефрин, допамин и частично енкефалин. Феохромоцитомът се проявява в чести симпатоадренални кризи: възниква паника, тревожност, кожата става бледа, кръвното налягане и сърдечната честота се увеличават значително, появяват се тремор, повръщане и кръвна картина - левкоцитоза, хипергликемия, еозинофилия.

За диагностика се използват ултразвук, томография, анализ на урината за катехоламини и техните метаболити и т.нар. провокативен тест с използване на хистамин. Извършва се хистаминов тест при нормално изходно кръвно налягане. Кръвното налягане се измерва за пациент в хоризонтално положение, след това интравенозно се прилага 0,05 mg хистамин в 0,5 ml физиологичен разтвор и кръвното налягане се измерва всяка минута в продължение на 15 минути.

През първите 30 секунди след приема на хистамин кръвното налягане може да намалее, но увеличаването му се наблюдава допълнително. Увеличаване на числата с 60/40 мм RT. Изкуство. срещу първоначалните в рамките на първите четири минути след въвеждането на хистамин показва наличието на хормонално активен феохромоцитом.

GG хистамин и множествена склероза [8]

Множествената склероза е автоимунно заболяване, при което Т-клетките (в този случай се наричат ​​„автореактивни лимфоцити“) атакуват невроните, възприемайки миелина като антиген. Учените, изследвайки ролята на хистамина при възпалението, не можаха да пренебрегнат това заболяване..

Група изследователи от Иран, използващи животни с автоимунен енцефаломиелит (като модел на множествена склероза), показаха: хистаминови Н1 и Н4 рецептори значително влошиха хода на заболяването, тъй като повишиха пропускливостта на BBB за автореактивни лимфоцити. В същото време H2 и H3 рецепторите, когато се активират, намаляват пропускливостта на BBB.

Освен това, изследването разкрива, че H2 агонистите значително намаляват активността на автореактивни лимфоцити и пропускливост на BBB. Установено е също, че циметидин (Н2-блокер) влошава състоянието и неврологичния статус на мишки с автоимунен енцефаломиелит. В допълнение, същата изследователска група проведе проучвания на Н1-блокера на хидроксизин, който инхибира развитието на болестни симптоми в експерименталната група мишки с 50% в сравнение с контролната.

Въпреки това, типичният Н1 антагонист дифенхидрамин (дифенхидрамин) не показва никакъв ефект. Според резултатите от изследването учените представят предложение за използването на Н2 агонисти и Н1 антагонисти за лечение на множествена склероза..

И помнете: хистаминът не е само „Вася, Вася! Бягай тук! Тогава Олег е ухапан от оса, той е подут и задушаващ! ", Но също и сигнално вещество, наистина заслужаващо внимание, което участва в няколко интересни физиологични и патологични процеси. Обичайте хистамина. амин.