Агонисти на GPP рецепторите 1

Искам да се регистрирам като:

Тъй като нативният GLP-1 се отделя много бързо от организма поради бъбречния клирънс и разрушаването от ензима DPP-4, първоначално са разработени GLP-1 рецептори, устойчиви на разрушаване на DPP-4 (GLP-1P), наречени Exenatide. Той започна да се използва в САЩ за лечение на T2DM с агонист от април 2005 г. Тогава беше разработен друг агонист на GLP-1P, който се различава от нативния GLP-1 само в една аминокиселина и който се нарича Lyraglutide. Liraglutide е аналог на човешкия GLP-1, тъй като се различава малко от естествения GLP-1, за разлика от Exenatide, и следователно последният се нарича GLP-1 миметик. Но и двамата са агонисти на GLP-1P, тоест те осъзнават ефекта поради връзката с GLP-1 рецепторите.

GLP-1P агонистите зависят от глюкозата, засилват секрецията на инсулин, инхибират глюкагоновата секреция и възстановяват първата фаза на секрецията на инсулин в T2DM. Те забавят изпразването на стомаха, намаляват апетита, което води до постепенна, но забележима загуба на тегло, което е особено важно за пациенти с диабет тип 2 и наднормено тегло. GLP-1P присъства в кардиомиоцитите и ендотелните клетки, а в предклиничните проучвания беше показано, че стимулирането на GLP-1P може да има кардиопротективен ефект и да намали размера на инфарктната зона в експеримент с животни. Ограничените проучвания показват, че GLP-1 може да помогне за поддържане на камерната функция и подобряване на сърдечната продукция при хора със сърдечна недостатъчност или миокарден инфаркт. GLP-1P агонистите понижават кръвното налягане и подобряват плазмения липиден профил при пациенти с диабет тип 2

Най-значимите странични ефекти на GLP-1P агонистите са гадене и повръщане, интензивността на които намалява при продължително лечение.

MIMETIC GPP-1 EKZENATID (BAYETA)

На сайта www.byetta.com са представени достатъчно подробни и незабавно актуализирани инструкции за Byte

Фармакокинетика и фармакодинамика. Полуживотът на елиминацията на Exenatide е 2,4 часа, максималната концентрация се постига след 2,1 часа, а продължителността на действието е до 10 часа след прилагане. След прилагането на Exenatide концентрацията на инсулин се повишава дозата в зависимост от 3 часа, което води до значително намаляване на гликемията, включително на гладно. При пациенти с бъбречна недостатъчност в краен стадий клирънсът на Exenatide се намалява 10 пъти и затова не се препоръчва за лечение при такива пациенти. Чернодробната дисфункция не влияе на фармакокинетиката на екзенатид.

Взаимодействие с други лекарства. Подобно на други лекарства за понижаване на захарта, Exenatide взаимодейства с лекарства, които увеличават или намаляват гликемията, което изисква известно внимание на компенсацията на диабета, когато се предписват заедно с Exenatide. Взаимодействието на Exenatide с ацетамифен, дигоксин, лизиноприл, ловастатин и варфарин е специално проучено. Exenatide намалява бионаличността на ацетамифен и неговата максимална концентрация. Дигоксинът удължава времето за достигане на максимална концентрация и максимална концентрация, когато се прилага заедно с Exenatide. В лизиноприл максималната концентрация се удължава с 2 часа, а в ловазатин - с 4 часа под въздействието на Ексенатид. Предполага се, че тези ефекти се дължат на забавеното стомашно изпразване, характерно за Exenatide, нормалното функциониране на което е необходимо за получаване на адекватни фармакокинетични данни за перорални препарати. Във връзка с това се препоръчва всички перорални лекарства (включително перорални антибиотици и контрацептиви) да се приемат 1 час преди прилагането на Exenatide. По отношение на ацетамифена се препоръчва да се приема или 1 преди, или 4 часа след прилагането на Exenatide. Exenatide може да промени времето на коагулация при пациенти, приемащи варфарин. В тази връзка се препоръчва да се измери времето на коагулация на кръвта при пациенти, получаващи варфарин, както преди назначаването на Exenatide, така и по време на лечението.

Лекарства, дози и схеми на лечение

BAYETA (BYETTA) (ELI LILLY, САЩ) - Exenatide, разтвор за подкожно приложение, в 1 ml 250 μg, 1,2 и 2,4 ml писалки за спринцовки.

Тъй като Exenatide забавя изпразването на стомаха, се препоръчва да се прилага не по-рано от 60 минути преди две основни хранения, обикновено сутрин и вечер. Ексенатид се прилага подкожно и интервалът между инжекциите трябва да бъде най-малко 6 часа. Пациентите сами инжектират лекарството в бедрото, корема или рамото. При пациенти, приемащи сулфонамид или метформин, първоначалната доза на ексенатид е 5 mcg / 2 пъти на ден. В случай на добра клинична поносимост на лекарството за 1 месец, дозата му трябва да се увеличи до 10 µg / 2 пъти на ден. Пациентите трябва да бъдат специално предупредени, че лекарството не трябва да се прилага след хранене и че инжекциите на лекарството не трябва да се пропускат. В аптечната мрежа на Русия има само един лекарствен продукт Ексенатид: Baeta

Показания. Предвид високата му цена, той може да се използва при много ограничена категория пациенти поради преференциална държавна сигурност. Лекарството се използва за лечение на T2DM, както под формата на монотерапия, така и в комбинация с лекарство, понижаващо захарта на таблетките, и, като се вземе предвид ефектът му върху телесното тегло, за предпочитане при пълни пациенти с T2DM, особено с висока степен на затлъстяване (болестно затлъстяване). В проучвания, при които Exenatide е предписан 10 mg 2 пъти / дневно в продължение на 26-36 седмици, в края на лечението нивото на HbA 1 c намалява с 0.8-1.1%, а теглото - с 1.6-2.8 килограма Трябва да се отбележи, че колкото по-голямо е първоначалното тегло на пациента, толкова обикновено абсолютното намаление на телесното тегло е по-голямо.

В момента преминават клинични изпитвания с удължено действие на Exenatide (Bydurion), което се прилага 1 път седмично.

Противопоказания, странични ефекти и ограничения. Exenatide не се предписва на пациенти, получаващи инсулин, включително с T2DM, както и пациенти в състояние на кетоацидоза. Той не се предписва за деца, тъй като такива изследвания все още не са проведени. И не замества инсулиновата терапия.

Антиексенатидните антитела са рядкост и могат да намалят ефективността на екзенатид..

В клинични проучвания нежеланите реакции се проявяват като гадене (

40%), повръщане, диария, замаяност, главоболие, тревожност и диспепсия. Гаденето, което често възниква при Exenatide, обикновено се намалява при продължително лечение. В комбинация със сулфаниламиди рискът от развитие на хипогликемия се увеличава, поради което е препоръчително да се намали дозата на сулфаниламид, когато Exenatide се добави към лечението.

Противопоказания за употребата на лекарството Bayeta:

- захарен диабет тип 1 или наличието на диабетна кетоацидоза;

- тежка бъбречна недостатъчност (CC

- наличието на тежки стомашно-чревни заболявания със съпътстваща гастропареза;

- кърмене (кърмене);

- деца под 18 години (безопасността и ефикасността на лекарството при деца не са установени);

- свръхчувствителност към компонентите на лекарството.

- човешки GLP-1 аналог (97% хомология с естествен човешки GLP-1)

Достатъчно изчерпателна и бързо актуализирана инструкция за Victoza е достъпна на уебсайта www.rxlist.com/victoza-drug.htm и на уебсайта www.victoza.com

Механизъм на действие. Liraglutide води до глюкозозависима стимулация на секрецията на инсулин и потиска патологично високата секреция на глюкагон при пациент с диабет. Глюкозната зависимост означава, че ефектът на понижаване на захарта на лекарството се наблюдава само ако гликемията надвишава нивото на гладно. В резултат на това рискът от развитие на хипогликемия при използването на лираглутид като монотерапия е минимален.

В допълнение, Lyraglutide, подобно на родния човешки GLP-1, помага за намаляване на гликемията (особено прандиал), благодарение на „неинсулиновите“ механизми, забавя изпразването на стомаха и намалява приема на храна.

Lyraglutide, потискащ апетита, спомага за намаляване на телесното тегло при затлъстяване, главно поради намаляване на висцералната мастна маса.

Liraglutide, подобно на естествения човешки GLP-1, е в състояние до известна степен да възстанови функцията на ß клетките, да увеличи масата им и да намали апоптозата, което се потвърждава от оценката на хомеостатичния модел на бета клетъчната функция на панкреаса (HOMA индекс) и съотношението на инсулин към проинсулин. Това подобрява както първата, така и втората фаза на секрецията на инсулин

Фармакокинетика Човешката GLP-1 аналогова молекула в лекарството Liraglutide се различава от човешката GLP-1 само в една аминокиселина, която е 97% хомология с естествения човешки GLP-1. Оттук и името - „аналог на човешкия GLP-1“. Liraglutide е човешка GLP-1 аналогова молекула, която е свързана с молекула на мастна киселина, което води до самостоятелно свързване на молекулите и свързване на Liraglutide с протеини в подкожната мастна тъкан и в резултат абсорбцията на лекарството се забавя. В хода на достигане на максимална плазмена концентрация след еднократна подкожна инжекция е 8-12 часа.С ежедневно приложение се поддържа стабилна концентрация през деня, започвайки от 4-ия ден.

В кръвта лираглутидът почти напълно (> 98%) се свързва с кръвния албумин и след това бавно се освобождава от тази връзка, като упражнява специфичен ефект. В допълнение, наличието на мастна киселина в препарата осигурява високо ниво на ензимна стабилност по отношение на дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) и ензимната неутрална ендопептидаза (NEP), което също помага да се удължи действието на лекарството. В резултат полуживотът на Lyraglutide достига 13 часа, продължителността на действието е 24 часа и съответно лекарството се прилага 1 път на ден. Действието на лираглутид зависи от дозата.

Lyraglutide се метаболизира ендогенно, като големи протеини, без да включва какъвто и да е конкретен орган като начин на отделяне. Само 6% и 5% от прилагания радиоизотоп лираглутид се намира под формата на метаболити, свързани с лираглутид в урината и изпражненията. което позволява използването на лираглутид дори при пациенти с безалкохолно мастно чернодробно заболяване и лека бъбречна недостатъчност.

Площта под кинетичната крива на Lyraglutide (AUC, експозиция) при пациенти с лека, умерена и тежка чернодробна недостатъчност е намалена съответно с 13, 23 и 42%. Експозиция на лираглутид при пациенти с лека (CC 50-80 ml / min), умерена (CC 30-50 ml / min) и тежка (CC

Възраст, пол, индекс на телесна маса (ИТМ) и етническа принадлежност нямат клинично значим ефект върху фармакокинетичните свойства на Lyraglutide.

Не са провеждани проучвания при деца с лираглутид.

Взаимодействие с други лекарства. Liraglutide практически не взаимодейства с лекарства, които се метаболизират от ензимните системи на цитохром Р450. Леко забавяне на стомашното изпразване, причинено от лираглутид, може да повлияе на абсорбцията на перорални лекарства, приети от пациента. Лираглутид не оказва клинично значим ефект върху фармакокинетичните параметри на парацетамол, аторвастатин, гризеофулвин, лизиноприл и дигоксин и контрацептиви за етинил естрадиол и левоноргестрел. Не са провеждани проучвания за взаимодействието на лираглутид с варфарин.

Лекарства, дози и схеми на лечение

VICTOSA (VICTOZA)

(компания NOVO NORDISK, Дания) - Liraglutide, разтвор за подкожно приложение на 6 mg / 1 ml; патрони в писалки за спринцовка от 3 ml, 18 mg в една писалка за спринцовка

Лекарството Viktoza се прилага изключително подкожно 1 път / ден. към корема, бедрото или рамото по всяко време, независимо от приема на храна. За предпочитане е да се прилага лекарството приблизително по едно и също време на деня, удобно за пациента. Началната доза на лекарството е 0,6 mg / ден. След употреба на лекарството в продължение на поне една седмица, дозата трябва да се увеличи до 1,2 mg. За да се постигне най-добър гликемичен контрол, дозата Viktoza може да бъде увеличена до максималната доза от 1,8 mg, но само след като я използвате в доза 1,2 mg в продължение на поне една седмица. За коригиране на дозата на лекарството Viktoza не е необходимо самоконтрол на кръвната глюкоза.

Не се налага корекция на дозата на Victoza в зависимост от възрастта, въпреки че опитът с лекарството при пациенти на възраст 75 и повече години е малък.

Показания и ефективност. Лекарството Victoza (Liraglutid) може да се използва в T2DM като:

- монотерапия като допълнение към диета и упражнения;

- като част от комбинирана терапия с метформин, производни на сулфонилурея (PSM) или метформин и пиоглитазон;

- при пациенти с недостатъчен гликемичен контрол на фона на предишна терапия с 1-2 перорални хипогликемични средства (PRSP), когато се използват максимално поносимите дози метфомин и PSM.

.Victoza може да се използва като монотерапия при T2DM и в този случай причинява значително (2,1% с HbA 1 c> 9,5%) и дългосрочно (12 месеца) понижение на HbA1c в сравнение със същия показател при пациенти третирани с глимепирид. И броят на пациентите, достигащи нивото на HbA1c

Лекарството Victoza се препоръчва да се предписва в допълнение към текущата терапия с метформин или комбинирана терапия с метформин и пиоглитазон. Терапията с метформин и / или пиоглитазон може да продължи в предишните дози. Виктозата може също да бъде предписана заедно със сулфаниламидно лекарство или да се присъедини към комбинирана терапия със сулфаниламид и метформин. За да коригирате дозата Viktoza, не се изисква самоконтрол на кръвната глюкоза - тя не може да падне под нормата поради аналога на GLP-1. Въпреки това, когато Viktoza се комбинира с производни на сулфонилурея, рискът от хипогликемия е съвсем реален и затова в тези случаи е необходимо често самоконтрол на гликемията, поне в началото на терапията. Когато Виктоза се добави към терапията със сулфаниламид, може да е необходимо намаляване на дозата на сулфаниламид, за да се сведе до минимум рискът от хипогликемия..

На 26-та седмица на употребата на лекарството в комбинация с метформин, производни на сулфонилурея или комбинация от метформин и тиазолидиндион, броят на пациентите, достигнали HbA1c ≤ 6.5%, значително се увеличава в сравнение с броя на пациентите, получавали терапия с антидиабетни таблетки без добавяне на Viktoza, Лекарството Viktoza като част от комбинирана терапия с метформин + глимепирид или метформин + розиглитазон в продължение на 26 седмици предизвика значително и трайно понижение на HbA1c в сравнение с плацебо.

Нивото на глюкоза на гладно намалява с 0,7-2,4 mmol / l на фона на приемането на Victoza като монотерапия или в комбинация с едно или две перорални хипогликемични средства. Това намаление вече се наблюдава през първите две седмици от началото на лечението.

Не се налага коригиране на дозата на Victor в зависимост от възрастта, въпреки че опитът от употребата на лекарството при пациенти на възраст 75 и повече години днес е малък. Не се изисква намаляване на дозата при пациенти с лека бъбречна недостатъчност.

Виктозата намалява телесното тегло. Терапията с лираглутид води до надеждно и трайно намаляване на телесното тегло, главно поради намаляване преди всичко на висцералната и коремната мазнина. По време на монотерапията с Viktoza през 52 седмици се наблюдава намаляване на телесното тегло средно с 1,0-2,8 кг. Намаляване на телесното тегло се наблюдава при комбинация на Viktoza с лекарства метформин, глимепирид и / или розиглитазон. При комбинация на Viktoza с метформин обемът на подкожните мазнини намалява с 13-17%. Най-голямото намаляване на телесното тегло се наблюдава при пациенти с първоначално увеличен индекс на телесна маса (ИТМ). Отслабването не зависи от проявата на такъв страничен ефект от лечението като гадене

Във всички клинични изпитвания лекарството Victoza предизвиква понижение на систолното кръвно налягане средно с 2.3-6.7 mm Hg и преди началото на загуба на тегло.

Странични ефекти, ограничения и противопоказания. Виктоза се понася добре от пациентите. Най-честите странични ефекти, свързани с употребата на лираглутид, са разстройства на стомашно-чревния тракт: гадене, диария и понякога повръщане. Тези нежелани ефекти обикновено са леки, по-чести са в началото на терапията и докато лечението продължава, тежестта на реакцията постепенно намалява, докато диспептичните симптоми напълно не спрат..

Виктоза се понася добре от пациентите.

Най-честите странични ефекти, свързани с употребата на лираглутид, са разстройства на стомашно-чревния тракт: гадене, диария и понякога повръщане. Тези нежелани ефекти обикновено са леки, по-чести са в началото на терапията и докато лечението продължава, тежестта на реакцията постепенно намалява, докато диспептичните симптоми напълно не спрат..

Рискът от развитие на хипогликемични състояния на фона на монотерапията с лираглутид е съпоставим с плацебо. Когато се комбинира с други лекарства за понижаване на захарта, честотата на хипогликемия може да се увеличи в зависимост от вида и дозата на лекарството за понижаване на захарта, в комбинация с която се използва Viktoza.

Описано е развитието на С-клетъчна хиперплазия и С-клетъчни тумори (включително карциноми) при изследвания върху мишки и плъхове с въвеждането на лираглутид в дози, значително по-високи от тези, използвани при лечението на T2DM. По отношение на хората обаче понастоящем подобен ефект на лираглутид не е доказан. В клинични изпитвания, включително дългосрочни, най-честите странични ефекти на щитовидната жлеза с употребата на Victoza са доброкачествените новообразувания на щитовидната жлеза, повишеният серумен калцитонин и гуша, които са регистрирани в 0,5%, 1% и 0,8 % от пациентите, съответно.

С оглед на горните резултати от изследвания, лираглутидът е противопоказан само в изключително редки случаи, а именно при пациенти с фамилни форми на медуларен рак на щитовидната жлеза и пациенти с синдром на множествена ендокринна неоплазия тип 2 (MEN 2).

Програмата за клинични изследвания на лираглутид съобщава за 7 случая на панкреатит сред пациенти, получаващи терапия с този аналог на GLP-1 (2,2 на 1000 пациенти годишно). Някои от тези пациенти са имали други рискови фактори за панкреатит (анамнеза за холелитиаза, злоупотреба с алкохол). Няколко от пациентите, включени в програмата LEAD, показаха предишен остър или хроничен панкреатит. Освен това никой от тях не е развил панкреатит по време на лечение с лираглутид.

Следователно, в момента няма достатъчно данни за установяване на причинно-следствена връзка между риска от развитие на остър панкреатит и терапията с Лираглутид..

Трябва обаче да се има предвид, че рискът от развитие на панкреатит сред пациенти с диабет тип 2 е 2,8 пъти по-висок, отколкото в общата популация и възлиза приблизително на 4,2 случая на 1000 пациенти годишно. В тази връзка, ако пациентът има анамнеза за панкреатит или холелитиаза или хронично злоупотребява с алкохол, тогава лекарството Viktoza трябва да се предписва с повишено внимание.

Понастоящем има ограничен опит с употребата на лекарството Victoza при пациенти с чернодробна недостатъчност, поради което е противопоказан за употреба при чернодробна недостатъчност от всякаква степен.

Виктозата е противопоказана при жени по време на бременност и кърмене, тъй като при тези условия не са провеждани проучвания при хора с лираглутид..

Употребата на лекарството Victosa е противопоказана при пациенти с тежко нарушена бъбречна функция, включително при пациенти с крайна бъбречна недостатъчност.

Поради ограничения опит при употреба, се препоръчва да се използва с повишено внимание при пациенти със сърдечна недостатъчност I и II функционален клас съгласно NYHA класификацията; нарушена бъбречна функция с умерена тежест; лица на възраст над 75 години.

Противопоказания за употребата на лекарството Viktoza:

- захарен диабет тип 1;

- период на кърмене;

- Свръхчувствителност към активното вещество или други компоненти, съставляващи лекарството.

- тежко бъбречно увреждане (GFR)

- нарушена функция на черния дроб;

- сърдечна недостатъчност на III и IV функционален клас според класификацията на NYHA;

Агонисти на GPP рецепторите 1

Какво представляват инкретините??

В някои клетки на тънките черва се произвеждат специални хормони, инкретини. Основното им действие е да увеличат количеството инсулин в кръвта в отговор на хранене. Има няколко вида инкретини. За нас може би най-важният е глюкагоноподобният пептид тип 1 (GLP-1).

Как работи GLP-1??

Повишена секреция на инсулин

Стимулирането на секрецията на инсулин зависи от нивото на кръвната глюкоза. Ако кръвната захар е над нормалните стойности, секрецията на инсулин ще се увеличи, включително поради действието на GLP-1. Но веднага щом нивото на захарта спадне до нормално ниво (приблизително 4,5 mmol / L), този ефект на инкретините изчезва. Следователно хипогликемия не може да настъпи.

В допълнение, GLP-1 насърчава образуването на нов инсулин в клетките на панкреаса. Редица експериментални проучвания върху животни показват, че GLP-1 „възстановява“ същите бета-клетки на панкреаса, които секретират инсулин.

Намалена глюкагонова секреция

Глюкагонът е хормон, който също се образува в клетките на панкреаса и противодейства на инсулина. Повишава кръвната захар поради освобождаването на глюкоза от черния дроб, където тя се съхранява под формата на гликогенни молекули, както и образуването на глюкоза от мазнини и протеини. Но ако кръвната захар е в нормални граници, тогава този ефект на инкретините също не се реализира..

Въздействие върху скоростта на стомашно-чревния тракт

Намалената подвижност или свиваемостта на храносмилателната система води до по-бавно изпразване на стомаха и абсорбция на глюкоза в червата. В резултат нивата на захарта се намаляват след хранене. Друг плюс - колкото повече GLP-1, толкова по-дълго човек се чувства пълноценен.

Благоприятен ефект върху сърцето

В проучвания, използващи лекарства GLP-1, се забелязва подобрение в храненето на миокарда и притока на кръв в тъканите поради „отпускането“ на артериите, които пренасят кръв към сърдечния мускул.

Ефект върху черния дроб и мускулите

GLP-1 намалява образуването на глюкоза от мазнини и протеини в черния дроб, насърчава "улавянето" на глюкозата от кръвта от мускулни и чернодробни клетки.

Ефект върху костната тъкан

GLP-1 намалява интензивността на процесите, участващи в разрушаването на костната тъкан.

Ефект върху мозъка

GLP-1 действа върху центъра на насищане в мозъка. В резултат на това усещането за пълнота възниква по-бързо, което води до намаляване на количеството консумирана храна и по този начин до загуба на тегло

Какво представляват инкретиновите миметици и защо са необходими?

"Животът" на инкретините е много кратък - от 2 до 6 минути. След като те се унищожават от специален ензим - дипептидил пептидаза тип 4 (DPP-4). За да "удължат" ефекта на инкретините, са разработени лекарства, които са сходни по структура с GLP-1, но не са изложени на DPP-4. Така те могат да действат в организма много по-дълго. Такива лекарства се наричат ​​миметици (миметици, гръцки. Миметите - имитирани) инкретин или аналози на GLP-1. Всички инкретиномиметици се прилагат подкожно с помощта на специална писалка за спринцовка. Техниката на приложение наподобява тази при използване на химикалки с инсулин.

Понастоящем следните аналози GLP-1 се използват в Русия за лечение на захарен диабет тип 2:

  • Байета (ексенатид) - 2 пъти на ден, като се започне с доза от 5 μg с последващо увеличение до 10 μg сутрин и вечер;
  • Victoza (лираглутид) - 1 път на ден, 0,6 mg веднъж седмично, след това се увеличава до 1,2 mg и, ако е необходимо, до 1,8 mg;
  • Ликсумия (ликсисенатид) - 10 и 20 mcg веднъж на ден;
  • Trulicity (dulaglutide) 0,75 и 1,5 mg веднъж седмично.

Лекарствата Baeta и Victoza са най-дълго използвани в Руската федерация, останалите от тях наскоро са регистрирани за лечение на диабет тип 2. Други лекарства от тази група, например семаглутид, активно се изследват. Някои от тях вече се използват в някои европейски страни, например специална форма на ексенатид под търговското наименование Budereon, която изисква въвеждането веднъж седмично.


Лираглутид и сравнението му с други лекарства


В голямо сравнително проучване на LEAD (лираглутиден ефект и действие при диабет) ефектите на лираглутид (Viktoza) са сравнени с метформин, глимепирид, розиглитазон и плацебо. Използването на лираглутид доведе до по-голямо понижение на нивото на HbA1в, допринесе за по-значителна загуба на тегло. Учените проучиха също ефикасността и безопасността на комбинациите от Viktoza с метформин, розиглитазон и глимепирид..

Проучването LEAD-6 сравнява ефектите на екзенатид (Bajta) в доза 10 µg 2 пъти на ден и лираглутид в доза от 1,8 µg на ден. В групата, приемаща лираглутид, се наблюдава по-значително намаляване на HbA1в, както и по-голям брой пациенти, достигнали целевото ниво на кръвна захар.

За лечение на затлъстяване се прилага успешно лекарството лираглутид в доза 3 mg на ден (Saksenda).


Доказано е, че Liraglutide е високоефективен при лечение на безалкохолно мастно чернодробно заболяване в проучването Lira-NAFLD..

Чести нежелани реакции на инкретиновите миметици:

GLP-1 е строго противопоказан при:

  • бременност
  • диабет тип 1;
  • кетоацидоза;
  • наличието на панкреатит, рак на панкреаса;
  • наличието на медуларен рак на щитовидната жлеза в лична или семейна история;
  • наличието на синдром на множествена ендокринна неоплазия (MEN);
  • тежко увреждане на черния дроб, бъбреците.

Несъмнени предимства:

  • висока ефективност;
  • отслабване;
  • минимален риск от хипогликемия.

Минуси:

  • висока цена;
  • инжекционен път.

Baeta Long - нов агонист на пептиден рецептор, подобен на глюкагон 1

Откриването на инсулинотропни хормони (инкретини) - глюкагоноподобен пептид 1 (GLP-1) и глюкозозависим инсулинотропен пептид (HIP) допринесе за промяна в възгледите на учени и клиницисти относно стратегията за лечение на захарен диабет тип 2 (ДМ). Установено е, че почти 70% от постпрандиалната секреция на инсулин при здрави индивиди се причинява от инкретиновия ефект, който е значително намален при пациенти с диабет тип 2 и нарушен глюкозен толеранс. Това откритие послужи като тласък за създаването на нови лекарства въз основа на инкретиновия ефект: дипептидил пептидаза 4 инхибитори и GLP-1 рецепторни агонисти.
Резултатите от международни контролирани многоцентрови проучвания на агониста на GLP-1 екзенатид рецептора показаха високата му ефективност и безопасност при пациенти с диабет тип 2, които са с наднормено тегло и затлъстяване. Клинично значим е фактът, че терапията с екзенатид не води до развитие на тежка хипогликемия, тъй като ефектите на GLP-1 зависят от нивото на глюкоза в кръвта.
Въпреки високата ефективност на ексенатид във връзка с постигането на цели за метаболизма на въглехидратите, намаляване на апетита и телесното тегло, придържането към лечението на пациентите остава ниско. За да се увеличи придържането към терапията, е разработен препарат за екзенатид с режим на веднъж седмично. Това е първият агонист на GLP-1 рецептор в света със забавено освобождаване. Над 18 000 пациенти са участвали в клинични изпитвания на това лекарство..
През юни 2011 г. екзенатидът с удължено действие е одобрен от Европейската медицинска агенция под търговското наименование Bydureon, а през 2012 г. - от едноименното американско управление по храните и лекарствата. През март 2017 г. това лекарство е одобрено и регистрирано от руското министерство на здравеопазването под търговското наименование Baeta Long..

Откриването на инсулинотропни хормони (инкретини) - глюкагоноподобен пептид 1 (GLP-1) и глюкозозависим инсулинотропен пептид (HIP) допринесе за промяна в възгледите на учени и клиницисти относно стратегията за лечение на захарен диабет тип 2 (ДМ). Установено е, че почти 70% от постпрандиалната секреция на инсулин при здрави индивиди се дължи именно на ефекта на инкретините, който е значително намален при пациенти с диабет тип 2 и нарушен глюкозен толеранс. Това откритие послужи като тласък за създаването на нови лекарства на базата на инкретиновия ефект: дипептидил пептидаза 4 инхибитори и GLP-1 рецепторни агонисти.
Резултатите от международни контролирани многоцентрови проучвания на агониста на GLP-1 екзенатид рецептора показаха високата му ефикасност и безопасност при пациенти с диабет тип 2, които са с наднормено тегло и затлъстяване. Клинично значим е фактът, че терапията с екзенатид не води до развитие на тежка хипогликемия, тъй като ефектите на GLP-1 зависят от нивото на глюкоза в кръвта.
Въпреки високата ефективност на ексенатид във връзка с постигането на цели за метаболизма на въглехидратите, намаляване на апетита и телесното тегло, придържането към лечението на пациентите остава ниско. За да се увеличи придържането към терапията, е разработен препарат за екзенатид с режим на веднъж седмично. Това е първият агонист на GLP-1 рецептор в света със забавено освобождаване. Над 18 000 пациенти са участвали в клинични изпитвания на това лекарство..
През юни 2011 г. екзенатидът с удължено действие е одобрен от Европейската медицинска агенция под търговското наименование Bydureon, а през 2012 г. - от едноименното американско управление по храните и лекарствата. През март 2017 г. това лекарство е одобрено и регистрирано от руското министерство на здравеопазването под търговското наименование Baeta Long..

Глюкозната хомеостаза в организма се регулира от множество ендокринни и неврорегулаторни механизми през деня. Водещата роля принадлежи на хормоните на панкреаса (инсулин, глюкагон), инкретините и вегетативната нервна система [1].

Значението на сигналите на стомашно-чревния тракт в хормоналната регулация на глюкозната хомеостаза потвърждава ефекта на инкретините (фиг. 1) [2]. Установено е, че след перорално приложение на глюкоза се наблюдава по-изразено увеличаване на секрецията на инсулин, отколкото след интравенозната му инфузия, придружена от подобно увеличение на гликемията. Това се дължи на отделянето на инкретини в различни части на храносмилателния тракт в отговор на орален товар..

Инкретините принадлежат към семейството на хормоните, които стимулират секрецията на инсулин в отговор на приема на храна. До 70% от постпрандиалната секреция на инсулин при здрави индивиди се обяснява именно с ефекта на инкретините. Последният е значително намален при диабет тип 2 и нарушен глюкозен толеранс.

Най-важните инкретини са глюкозозависимият инсулинотропен полипептид (HIP), известен като стомашен инхибиторен полипептид, и глюкагоноподобният пептид 1 (GLP-1).

Глюкозозависим инсулинотропен полипептид

ISU принадлежи към семейството на пептидите глюкагон - секретин.

Хормонът секретира К клетки на дуоденалната лигавица и проксималната част на тънките черва. Секрецията на полипептида се стимулира от въглехидрати и мазнини. В отговор на приема на храна концентрацията му в кръвната плазма като правило се увеличава 10-20 пъти [3].

Глюкагонов пептид 1

GLP-1 принадлежи към семейството на глюкагон-секретиновите пептидни хормони, които са 21–48% подобни на аминокиселинната последователност с аминокиселинната последователност на глюкагон. Въпреки факта, че тези пептиди се образуват от проглюкагон, те имат различни ефекти върху основните метаболитни процеси..

В L-клетките (присъстващи предимно в илеума и дебелото черво), пролукагон не се разцепва с образуването на глюкагон, както в бета клетките, а с изключване от С-края на GLP-1 и GLP-2. Тези пептиди са почти 50% хомоложни на глюкагон.

GLP-1 има кратък полуживот - от 60 до 90 секунди. Ето защо той се метаболизира и инактивира от дипептидил пептидаза 4 (DPP-4) много бързо. По този начин се увеличава вероятността действието на GLP-1 да се предава чрез сензорни неврони в червата и черния дроб, експресиращи GLP-1 рецептор. В тази връзка е важно да се прави разлика между измерванията на непокътнат хормон (отговорен за ендокринните действия) и количеството на непокътнат хормон и неговите метаболити, отразяващи пълната секреция на L-клетките и следователно възможните неврални действия.

Доказано е, че намаляване на секрецията на GLP-1 може да допринесе за развитието на затлъстяване [4].

Физиологични ефекти на глюкагоноподобния пептид 1

Физиологичните ефекти на GLP-1 се реализират след взаимодействие със специфични рецептори, които се изразяват в много органи и тъкани, включително панкреаса, стомаха, тънките черва, мозъка, хипофизата, белите дробове, бъбреците, сърцето.

Основният прицелен орган на GLP-1 са островите Лангерханс. Инсулинотропната активност на GLP-1, която зависи от нивото на глюкоза в кръвта, се осъществява чрез взаимодействие със специфични рецептори, разположени на бета-клетъчната мембрана. Трябва да се отбележи, че GLP-1 активира глюкокиназния ген и генът, кодиращ преносителя на глюкоза тип 2, които са отговорни за вътреклетъчния механизъм на секреция на инсулин. Инфузията на GLP-1 води до намаляване на концентрацията на глюкоза в кръвта. Веднага след като нивото му се приближи до нормалните стойности, ефектът на GLP-1 върху секрецията на инсулин престава [5]. Това има важно клинично значение - GLP-1 не може да причини тежка хипогликемия..

GLP-1 насърчава адекватен секреторен отговор на бета клетките към глюкозата.

Съществува обратна връзка между секрецията на GLP-1 в отговор на приема на храна и повишаване на инсулиновата резистентност.

Друг важен ефект на GLP-1 е ефектът върху глюкагоновата секреция. Пептидът потиска секрецията на глюкагон от алфа клетките на панкреаса. Освен това този ефект се дължи и на нивото на глюкоза в кръвта..

По този начин GLP-1 регулира концентрацията на плазмена глюкоза чрез модулиране на секрецията както на инсулин, така и на глюкагон. Необходимо е да се поддържа нормален глюкозен толеранс и адекватна постпрандиална секреция на инсулин..

Понастоящем са известни следните ефекти на GLP-1:

  • потенцира глюкозозависимата секреция на инсулин;
  • засилва биосинтезата на инсулин;
  • увеличава експресията на ген на инсулина;
  • увеличава експресията на гени, важни за функционирането на бета-клетките на панкреаса (глюкокиназа, транспортер на глюкоза тип 2 и др.);
  • има митотичен ефект върху бета клетките и насърчава диференцирането на прогениторните клетки на проток;
  • инхибира апоптозата на бета клетките;
  • инхибира секрецията на глюкагон.

Освен това GLP-1 се свързва с рецепторите в мозъка и стимулира парасимпатиковите нерви, което води до по-бавно изпразване на стомаха, намаляване на стомаха (стимулирано от пентагастрин и храна) и панкреатична секреция. В резултат на това екскурзията на глюкоза в постпрандиалния период намалява [6].

Според последните данни GLP-1 е силен анорексигенен хормон (действието му е подобно на това на лептин) и антагонист на орексигенни хормони като гама невропептид и кортиколиберин. Действайки чрез централни механизми, той регулира хранителното поведение и насърчава развитието на усещане за пълнота [7].

Инкретини при лечението на диабет тип 2

При диабет тип 2 има дефицит на инкретини (фиг. 2) [8], следователно увеличаването на инкреторния ефект може да се счита за нов принцип при лечението на диабет.

Установено е, че прилагането на GLP-1 при пациенти с диабет тип 2 допринася за нормализиране на чувствителността на бета-клетките на панкреаса към глюкозата, както и за частичното възстановяване на първата фаза на секрецията на инсулин и пълното възстановяване на втората фаза при условията на тест за хипергликемична скоба..

Понастоящем лекарствата, които влияят на модулирането на активността и нивото на GLP-1, са аналози и миметици на GLP-1 (екзенатид, лираглутид, CJC-1131). Най-проучваното лекарство от тази група е ексенатид [9, 10].

Exenatide (Bayeta) - GLP-1 миметична, синтетична форма на екзендин 4.

Exendin 4 - пептид, изолиран от слюнчените жлези на гущер от семейството на Toadjet (лат. Heloderma suspectum), 53% хомоложен на човешкия GLP-1.

In vitro синтетичният GLP-1 показва същата способност да се свързва с GLP-1 рецептора като екзендин 4, което е особено важно за ефективна постпрандиална стимулация на секрецията на инсулин (фиг. 3) [11].

Поради характеристиките на аминокиселинната последователност (глицин на второ място), синтезираният препарат, за разлика от GLP-1, е устойчив на DPP-4 [12-14].

Опитът с употребата на лекарството Baeta в Русия възлиза на 11 години. През годините са получени достатъчно количество данни за високата ефективност и безопасност на такава терапия при пациенти с диабет тип 2..

Подкожното приложение на лекарството Bayeta позволява постигане на метаболитен контрол, повишаване на чувствителността на клетките към инсулин, намаляване на апетита, телесното тегло, глюкагон и свободни мастни киселини [7].

Въпреки високата ефективност на ексенатида във връзка с постигането на цели за метаболизъм на въглехидратите, регулиране на апетита и загуба на тегло, спазването на пациента остава ниско.

Един от начините за увеличаване на придържането към лечението е намаляване на честотата на приложение на лекарството, особено инжекцията. Така че, в изследване на G. Derosa et al. (2017), това значително се увеличи с прехвърлянето на пациенти от бързо освобождаване на метформин към бавно освобождаване на метформин. Режимът на прилагане на първия - два до три пъти на ден, на втория - веднъж на ден [15].

За да се създаде удължена форма на ексенатид, беше разработена уникална система за доставяне - с помощта на микросферите Medisorb. Микросферите се състоят от полимер D, L-млечна и гликолова киселина с биоразградим полимер, който се разлага до вода и въглероден диоксид (фиг. 4) [16–19].

Продължителното действие на Exenatide намалява честотата на употреба до веднъж седмично.

Над 18 000 пациенти са участвали в клинични проучвания на екзенатид с продължително действие [20].

През юни 2011 г. лекарството беше одобрено за употреба от Европейската медицинска агенция и получи търговското наименование Bydureon, през 2012 г. под същото име беше одобрено от Американската администрация по храните и лекарствата. Той беше одобрен и регистриран от Министерството на здравеопазването на Руската федерация под търговското наименование Baeta Long през март 2017 г..

В момента клиничният опит с екзенатид с продължително действие е седем години.

Минималната ефективна концентрация е 50 pg / ml и се постига през втората седмица от терапията с ексенатид в доза 2 mg. Тази концентрация може да повлияе на гликемия на гладно [18].

За да се оцени възможността за предписване на екзенатид с удължено действие в доза от 2 mg на пациенти с диабет тип 2 на различни етапи от неговото развитие, е започната клинична изследователска програма DURATION. Продължителността на терапията е 24-30 седмици, последвана от период на проследяване..

Основната крайна точка на изследването беше динамиката на гликирания хемоглобин (HbA1c), вторична - промени в телесното тегло, кръвното налягане, маркери за сърдечно-съдов риск, безопасност и поносимост.

Проучването включва пациенти с ниво на HbA1c от 7,1 до 11,0%.

Като сравнителни лекарства се използват лекарството Bayeta, ситаглиптин, пиоглитазон, лираглутид, инсулин гларгин.

На фона на терапията с Bayeta Long се забелязва трайно намаляване на стойностите на HbA1c - за седем години (фиг. 5). 53% от пациентите обаче не се нуждаят от интензифициране на терапията [21].

DURATION-1 е международно, многоцентрово, рандомизирано, открито проучване за ефикасността и безопасността на Bayeta Long и краткодействащ екзенатид, използван в допълнение към пероралните хипогликемични средства. Това е уникално проучване на продължителността на GLP-1 рецепторни агонисти..

Пациентите с диабет тип 2 бяха рандомизирани в две групи в зависимост от типа терапия: тези, които прилагаха краткодействащ екзенатид 10 µg два пъти дневно и екзенатид с удължено действие 2 mg веднъж седмично. След 30 седмици терапия, тези, които получават краткодействащ екзенатид, се прехвърлят на екзенатид с удължено действие. 148 души съставляват групата на екзенатид 2 mg / седмица, 147 души съставят групата на екзенатид 10 µg два пъти дневно. 30-седмичното проследяване приключи с 129 получаване на Baeta Long и 130 използване на Baeta. Първото лекарство превъзхожда второто по отношение на плазмената глюкоза на гладно, глюкагон и HbA1c (фиг. 6 и 7) [19]. Краткодействащият екзенатид има по-добър ефект върху постпрандиалната гликемия.

В групата на пациентите, получили екзенатид с кратко действие и преминали към Bayeta Long, се наблюдава по-нататъшно понижение на HbA1c и в рамките на пет години наблюдение 88% от пациентите не се нуждаят от базален инсулин [22].

В допълнение, при пациенти, които не се нуждаят от интензификация на терапията за понижаване на захарта, седемгодишно проследяване показва намаление на телесното тегло с 6,45 кг (p 7% в рамките на две години след диагнозата със забавяне на интензификацията на терапията за една година, рискът от развитие на сърдечно-съдови заболявания е значителен по-високи, отколкото при пациенти с HbA1c 2) и не достигат целевата гликемия при лечението на метформин или комбинация от метформин със сулфонилурея.

Лекарства за понижаване на захарта от ново поколение - GLP-1

Написано от Алла на 5 януари 2017 г. Публикувано в News News

Инкретиновите лекарства, известни още като GLP-1, са ново поколение лекарства за лечение на диабет тип 2. Тези лекарства са много ефективни за гликемичен контрол на кръвната глюкоза. Препаратите, съдържащи инкретин GLP-1, са съвременна форма на терапия за лечение на диабет тип 2. По-долу е даден списък на лекарствата за понижаване на захарта при диабет от второ поколение тип 2.

Лекарства за понижаване на диабета при диабет - инкретинов ефект (GLP-1)

Захарният диабет тип 2 често има проблеми с изравняването на постпрандиалната глюкоза. В този случай инкретиновите лекарства намаляват кръвната глюкоза след хранене, без да причиняват хипогликемия. Повишаващите лекарства са сравнително нова форма на терапия за лечение на захарен диабет тип 2 - те бяха одобрени за първи път в САЩ през 2005 г. През 2014 г. се появи в Русия и Украйна.

Понякога DPP-4 инхибиторите погрешно се наричат ​​инкретинови лекарства, но DPP-4 инхибиторите принадлежат към клас лекарства, наречени gliptynami.

Лекарства и списък на захарен диабет тип 2

Нека разгледаме по-подробно целта и ефекта на инкретиновите препарати.

Инкретиновите лекарства се използват при лечението на диабет тип 2, когато диетите и физическите упражнения, както и други лекарства, понижаващи захарта, не дават желания ефект. Обикновено се използват в комбинация с други антидиабетни лекарства - метформин и тиазолидиндион..

Инкретиновите лекарства се използват в комбинация с инсулин с кратко и средно действие. Това са лекарства за подкожно инжектиране, но те не са инсулин.

Ново лекарство за понижаване на захарта - какви са инкретиновите хормони

Инкретиновите хормони се отделят по естествен път в червата. Храносмилателната ни система ги произвежда в отговор на приема на храна, която ядем. Дори преди храната да се усвои, кръвната захар се повишава. По този начин, инкретиновите хормони стимулират панкреаса да получи първоначалната секреция на инсулин, преди захарта да се повиши. По този начин рискът от хипергликемия след хранене се намалява..

В допълнение, хормонът GLP-1 блокира секрецията на глюкагон. Глюкагонът е хормон, който причинява повишаване на кръвната захар..

По този начин хормонът инкретин регулира нивата на кръвната захар. Следователно, този хормон осигурява висока ефективност на гликемичния контрол..

Изследователите са идентифицирали два хормона, които действат по този начин:

Глюкагон-подобен пептид-1 - съкратено GLP-1

Стомашен инхибиторен полипептид (стомашен инхибиторен пептид) - GIP присъствие

За съжаление и двата хормона се разграждат много бързо под действието на ензим, присъстващ в червата, наречен GLP-4.

Как действат препаратите за инкретин?

GLP-1 са подобни на естествения хормон инкретин GLP-1 и стимулират панкреаса да произвежда инсулин, когато тялото се нуждае от него. В допълнение, те спират отделянето на глюкоза от черния дроб и допълнително забавят навлизането на глюкоза от стомаха в кръвта. По този начин те контролират стабилно ниво на глюкоза в кръвта..

Освен че контролират гликемията, инкретиновите препарати забавят изпразването на стомаха, така че дълго време се чувстваме пълни. Инкретиновите лекарства имат допълнително голямо предимство - те действат на централната нервна система и по този начин отслабват апетита и ефективно допринасят за загуба на тегло.

Лекарства за понижаване на захарта при диабет тип 2 Инкретинови лекарства: списък на лекарства от ново поколение (Търговски марки)

Препаратите с инкретин, присъстващи на вътрешния пазар, са одобрени от страните от ЕС.

Списък на лекарства за понижаване на захарта

Името на активното веществоТърговско наименованиеНачин на приложение - инжектиране
екзенатидBaetaДва пъти дневно
екзенатидBydureonВеднъж седмично
лираглутидVictozaведнъж дневно
liksysenatydLyxumiaведнъж дневно
албиглутидEperzanВеднъж седмично
ситаглиптинJanuviaВеднъж дневно
вилдаглиптин (Вилдаглиптин)GalvusВеднъж дневно
Саксаглиптин (Saxagliptin)NglyzaВеднъж дневно

Предимства на инкретиновите лекарства:

Повишаващите лекарства имат много предимства и са много популярна форма на терапия за лечение на диабет тип 2 в Европа. Основните предимства на GLP-1

  1. Постпрандиален контрол на гликемия (хипергликемия)
  2. HbA1c контрол
  3. Защита на панкреаса срещу изтощение.
  4. Отслабване, когато се използва заедно с диета и физически упражнения
  5. Лекарствата не предизвикват хипогликемия, при условие че се използват без други лекарства, които понижават кръвната глюкоза.

Тъй като GLP-1 помага за ефективно компенсиране на глюкозата, като по този начин предотвратява хроничните усложнения на диабета.

Какви са страничните ефекти на инкретиновите лекарства

Както всички лекарства, инкретините могат да имат странични ефекти. Ето възможните странични ефекти на инкретините:

  • разтройство;
  • запек;
  • диария;
  • гадене;
  • повръщане
  • главоболие;
  • изпотяване;
  • загуба на апетит;
  • понижаване на кръвното налягане.

Всякакви въпроси относно приема на тези лекарства могат да бъдат обсъдени в коментарите или лично, ще се опитам да ви помогна. Кой вече приема Januvia, Onglisa, Baeta или други инкретиномиметични лекарства при лечение на диабет, моля споделете моя личен опит и ефекта от предписаното лечение.

По-подробен анализ на съществуващите инкретинови миметици ще направя от мен в следващите прегледи. пазете за актуализации.

FDA одобрява първия орален агонист на рецептор на GLP-1 за диабет тип 2

На 20 септември уебсайтът на Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) публикува информация, че таблетката семаглутид е одобрена в САЩ за лечение на пациенти със захарен диабет тип 2 (DM). Преди това този агонист на пептид-1 рецептор, подобен на глюкагон (GLP-1), подобно на други лекарства от този клас, се предлагаше само в инжекционна форма (инжекции бяха необходими седмично), което според експерти може да повлияе неблагоприятно на придържането на пациентите към терапията.

Semaglutide е първото лекарство от групата на агонистите на GLP-1 рецептора, предлагано под формата на таблетки (две варианти на дозиране 7 и 14 mg). Предпоставки за одобрение на FDA са резултатите от многогодишната частично завършена изследователска програма PIONEER, която включва общо над 8000 пациенти с диабет тип 2 в 10 клинични изпитвания.

Най-значимото от тях по отношение на допускането на лекарството на пазара беше проучването PIONEER 6, публикувано в края на август тази година в списание NEJM. Целта на изследването беше да се оцени сърдечно-съдовата безопасност на оралната форма на семаглутид при пациенти с диабет тип 2, които имат висок сърдечно-съдов риск. Изследването е проведено с помощта на дизайн за не-малоценност и основният му резултат е потвърждаването на не по-малко сърдечно-съдовата безопасност на оралната форма на семаглутид в сравнение с плацебо.

Спомнете си, че агонистите на GLP-1 рецептора, чийто семаглутид е представител, заедно с инхибиторите на натриев глюкоза транспортер 2 са единствените антидиабетични лекарства, за които е доказана възможността за намаляване на риска от сърдечно-съдови инциденти при пациенти с диабет тип 2. И така, за семаглутид е проведено проучване SUSTAIN-6, при което при пациенти с диабет тип 2 и висок риск от развитие на сърдечно-съдови заболявания лекарството надвишава плацебо по своя ефект върху първичната крайна точка (сърдечно-съдова смъртност, нефатален миокарден инфаркт, инсулт; относителен риск 0,74; 95% доверителен интервал 0,58-0,95; p = 0,02).

В момента компанията очаква одобрение на оралната форма на семаглутид от Европейската агенция по медицина (планирана за първото тримесечие на 2020 г.).

2. Husain M, Birkenfeld A, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz F, Franco D, et al. N Engl J Med. 2019; 381 (9): 841-851.

3. Marso S, Bain S, Consoli A, Eliaschewitz F, Jodar E, Leiter L и др. N Engl J Med. 2016; 375 (19): 1834-1844.