Олга Бондур

Какво представляват инкретините??

В някои клетки на тънките черва се произвеждат специални хормони, инкретини. Основното им действие е да увеличат количеството инсулин в кръвта в отговор на хранене. Има няколко вида инкретини. За нас може би най-важният е глюкагоноподобният пептид тип 1 (GLP-1).

Как работи GLP-1??

Повишена секреция на инсулин

Стимулирането на секрецията на инсулин зависи от нивото на кръвната глюкоза. Ако кръвната захар е над нормалните стойности, секрецията на инсулин ще се увеличи, включително поради действието на GLP-1. Но веднага щом нивото на захарта спадне до нормално ниво (приблизително 4,5 mmol / L), този ефект на инкретините изчезва. Следователно хипогликемия не може да настъпи.

В допълнение, GLP-1 насърчава образуването на нов инсулин в клетките на панкреаса. Редица експериментални проучвания върху животни показват, че GLP-1 „възстановява“ същите бета-клетки на панкреаса, които секретират инсулин.

Намалена глюкагонова секреция

Глюкагонът е хормон, който също се образува в клетките на панкреаса и противодейства на инсулина. Повишава кръвната захар поради освобождаването на глюкоза от черния дроб, където тя се съхранява под формата на гликогенни молекули, както и образуването на глюкоза от мазнини и протеини. Но ако кръвната захар е в нормални граници, тогава този ефект на инкретините също не се реализира..

Въздействие върху скоростта на стомашно-чревния тракт

Намалената подвижност или свиваемостта на храносмилателната система води до по-бавно изпразване на стомаха и абсорбция на глюкоза в червата. В резултат нивата на захарта се намаляват след хранене. Друг плюс - колкото повече GLP-1, толкова по-дълго човек се чувства пълноценен.

Благоприятен ефект върху сърцето

В проучвания, използващи лекарства GLP-1, се забелязва подобрение в храненето на миокарда и притока на кръв в тъканите поради „отпускането“ на артериите, които пренасят кръв към сърдечния мускул.

Ефект върху черния дроб и мускулите

GLP-1 намалява образуването на глюкоза от мазнини и протеини в черния дроб, насърчава "улавянето" на глюкозата от кръвта от мускулни и чернодробни клетки.

Ефект върху костната тъкан

GLP-1 намалява интензивността на процесите, участващи в разрушаването на костната тъкан.

Ефект върху мозъка

GLP-1 действа върху центъра на насищане в мозъка. В резултат на това усещането за пълнота възниква по-бързо, което води до намаляване на количеството консумирана храна и по този начин до загуба на тегло

Какво представляват инкретиновите миметици и защо са необходими?

"Животът" на инкретините е много кратък - от 2 до 6 минути. След като те се унищожават от специален ензим - дипептидил пептидаза тип 4 (DPP-4). За да "удължат" ефекта на инкретините, са разработени лекарства, които са сходни по структура с GLP-1, но не са изложени на DPP-4. Така те могат да действат в организма много по-дълго. Такива лекарства се наричат ​​миметици (миметици, гръцки. Миметите - имитирани) инкретин или аналози на GLP-1. Всички инкретиномиметици се прилагат подкожно с помощта на специална писалка за спринцовка. Техниката на приложение наподобява тази при използване на химикалки с инсулин.

Понастоящем следните аналози GLP-1 се използват в Русия за лечение на захарен диабет тип 2:

  • Байета (ексенатид) - 2 пъти на ден, като се започне с доза от 5 μg с последващо увеличение до 10 μg сутрин и вечер;
  • Victoza (лираглутид) - 1 път на ден, 0,6 mg веднъж седмично, след това се увеличава до 1,2 mg и, ако е необходимо, до 1,8 mg;
  • Ликсумия (ликсисенатид) - 10 и 20 mcg веднъж на ден;
  • Trulicity (dulaglutide) 0,75 и 1,5 mg веднъж седмично.

Лекарствата Baeta и Victoza са най-дълго използвани в Руската федерация, останалите от тях наскоро са регистрирани за лечение на диабет тип 2. Други лекарства от тази група, например семаглутид, активно се изследват. Някои от тях вече се използват в някои европейски страни, например специална форма на ексенатид под търговското наименование Budereon, която изисква въвеждането веднъж седмично.


Лираглутид и сравнението му с други лекарства


В голямо сравнително проучване на LEAD (лираглутиден ефект и действие при диабет) ефектите на лираглутид (Viktoza) са сравнени с метформин, глимепирид, розиглитазон и плацебо. Използването на лираглутид доведе до по-голямо понижение на нивото на HbA1в, допринесе за по-значителна загуба на тегло. Учените проучиха също ефикасността и безопасността на комбинациите от Viktoza с метформин, розиглитазон и глимепирид..

Проучването LEAD-6 сравнява ефектите на екзенатид (Bajta) в доза 10 µg 2 пъти на ден и лираглутид в доза от 1,8 µg на ден. В групата, приемаща лираглутид, се наблюдава по-значително намаляване на HbA1в, както и по-голям брой пациенти, достигнали целевото ниво на кръвна захар.

За лечение на затлъстяване се прилага успешно лекарството лираглутид в доза 3 mg на ден (Saksenda).


Доказано е, че Liraglutide е високоефективен при лечение на безалкохолно мастно чернодробно заболяване в проучването Lira-NAFLD..

Чести нежелани реакции на инкретиновите миметици:

GLP-1 е строго противопоказан при:

  • бременност
  • диабет тип 1;
  • кетоацидоза;
  • наличието на панкреатит, рак на панкреаса;
  • наличието на медуларен рак на щитовидната жлеза в лична или семейна история;
  • наличието на синдром на множествена ендокринна неоплазия (MEN);
  • тежко увреждане на черния дроб, бъбреците.

Несъмнени предимства:

  • висока ефективност;
  • отслабване;
  • минимален риск от хипогликемия.

Минуси:

  • висока цена;
  • инжекционен път.

Глюкагонови пептидни агонисти 1

Касималиева Р., Шалаханова З., Сейтматова Г., Баймагамбетов А.

В световен мащаб тежестта на диабет тип 2 продължава да нараства прогресивно, заедно с увеличаване на затлъстяването и застаряването на населението. Всяка година 7 милиона души развиват диабет. Това увеличава броя на пациентите с диабет от 2 души на всеки 10 секунди..

Захарният диабет е мултисистемно разстройство, свързано с почти двойно увеличаване на риска от неблагоприятни сърдечно-съдови резултати, включително коронарна болест на сърцето, инсулт и сърдечно-съдова смъртност. Захарният диабет (ДМ) е свързан с голяма вероятност от развитие на сърдечно-съдови усложнения при пациенти с коронарна болест на сърцето (ИБС): в 75% от случаите това е причина за хоспитализации, а в 80% от случаите - фатални резултати. Рискът от сърдечно-съдови усложнения нараства с увеличаване на редица рискови фактори, свързани с диабет тип 2 (T2DM), включително висока кръвна захар, наднормено тегло, затлъстяване, високо кръвно налягане и нарушения в липидния метаболизъм. Само около 10 процента от хората с T2DM са в състояние да контролират всички четири от тези рискови фактори, свързани със сърдечно-съдови заболявания. Редица изследвания показват, че хората с диабет имат риск през целия живот да развият инфаркт на миокарда, което ни позволява да разглеждаме диабета като „исхемичния еквивалент на сърдечната болест“. Според статистиката е известно, че мъжете на средна възраст с диабет живеят 6 години по-малко, жените 7 години, в сравнение с пациенти без диабет. В случай на комбинация от диабет тип 2 и сърдечно-съдови заболявания, продължителността на живота се намалява почти наполовина. Предвид мащаба на развиващата се неинфекциозна епидемия от диабет, е необходимо да се разработи патогенетично определен, ефективен алгоритъм за терапевтично лечение, който да постигне компенсация не само за въглехидратния метаболизъм, но и за предотвратяване на микро и макроваскуларни усложнения на това заболяване. В същото време приоритетът при избора на терапевтични средства за лечение на диабет трябва да бъде ефективността на лекарствата с тяхната безопасност за пациентите.

Както знаете, по-голямата част от пациентите не са в състояние да постигнат целевото ниво на гликиран хемоглобин. Прогресивно намаляване на b-клетъчната маса, дислипидемия, нарушения в хемостатичната система, намаляване на резервите на антиоксидантната система, натрупване на свободни радикали и в резултат на това хронична хипергликемия предизвикват каскада от неблагоприятни събития, водещи до ендотелна дисфункция, ранно атеросклеротично увреждане на съдовете, което води до висок риск от сърдечно-съдови събития. Като се има предвид всичко по-горе, очевидно е, че макар постигането и поддържането на персистираща нормогликемия да доведе до предотвратяване и забавяне на прогресията на микро и макроваскуларните усложнения, от гледна точка на съвременните идеи за дългосрочен контрол на захарния диабет, постигането само на оптималното ниво на гликемия е недостатъчно. От тази гледна точка появата и прилагането на лекарства от клас инкретин предоставя нови възможности за управление на това заболяване..
Тази година се навършват 112 години от „изключителния експеримент“, проведен от Bayliss и Starling на 16 януари 1902 г., в който е показано, че когато всички нервни връзки между органите на стомашно-чревния тракт са прекъснати, въвеждането на киселина в тънките черва стимулира секрецията на панкреаса. Терминът "инкретин" за първи път се появява през 1932 г. През 1964 г. "инкретиновият ефект" е описан за първи път в експеримент, когато отговорът от инсулиновата секреция е по-изразен при перорална глюкоза, отколкото при интравенозно приложение. "Инкретиновият ефект" води до повишена глюкозозависима секреция на инсулин от панкреатични β-клетки и намаляване на производството на глюкагон от α-клетки. Според оценките на М. Nauck et al., Приблизително 60-80% от инсулина, секретиран в отговор на храна, е следствие от този ефект..
През 1986 г. е установено намаляване на ефекта на инкретините при диабет тип 2. Данните, показващи недостиг на инкретини при диабет тип 2, са основа за разглеждане на лекарства, които усилват инкреторния ефект като нов терапевтичен принцип при лечението на диабет. Това обстоятелство диктува необходимостта от създаване на нови лекарства въз основа на ефекта на инкретиновите хормони, които могат не само да премахнат метаболитните нарушения, но и да поддържат функционалната активност на клетките на панкреаса, стимулирайки и активирайки физиологичните механизми на глюкозозависимата секреция на инсулин и потискането на глюкагона.
Физиологичните ефекти на глюкагоноподобния пептид -1 (GLP-1) се реализират след взаимодействието му със специфични рецептори, разположени в много органи и тъкани, включително панкреаса, стомаха, тънките черва, мозъка, хипофизата, белите дробове, бъбреците, сърцето. Друг важен физиологичен ефект на GLP-1 е неговият ефект върху секрецията на глюкагон. GLP-1 от глюкозозависимия механизъм потиска секрецията на глюкагон от а-клетките на панкреаса. Последните проучвания разкриха следните ефекти на GLP-1: увеличава масата на β-клетките и насърчава диференциацията на прогениторните клетки на проток; инхибира апоптозата на β-клетките. GLP-1 забавя скоростта на стомашното изпразване чрез свързване с рецепторите в мозъка и стимулиране на парасимпатиковите нерви, което в крайна сметка води до бързо засищане, потискане на апетита и загуба на тегло. GLP-1 също има няколко въздействия върху сърдечно-съдовите параметри: контрактилна функция на лявата камера (клиничните проучвания показват положителни ефекти с не-исхемично увреждане на миокарда), използването на GLP-1 преди и след исхемия намалява областта на пост-химическо увреждане на сърцето, GLP-1 намалява телесното тегло, кръвното налягане, нормализира липидния профил, GLP-1 намалява ендотелната дисфункция и демонстрира положителни ефекти върху моделите на атеросклероза.
Единственият аналог е 97% хомоложен на естествения GLP-1 е лираглутид (Viktoza). Victoza® стартира през 2009 г. и се предлага в повече от 60 страни по света. Понастоящем повече от 750 000 пациенти получават Victoza® по целия свят. Като нов клас антидиабетно лекарство той демонстрира потенциални кардиопротективни ефекти както при модели на животни, така и в ранни клинични проучвания. Дългосрочното двойно-сляпо проучване LEADER е проектирано за оценка на сърдечно-съдовите ефекти на Victoza® спрямо плацебо и в допълнение към лечението на T2DM. LEADER стартира през септември 2010 г. 9340 пациенти от 410 центъра в 32 страни са включени в това проучване. Средната възраст на пациентите е била 64,3 ± 7,2 години, от които 64,3% са мъже, индексът на телесната маса е 32,5 ± 6,3 кг / м2. Общо 7592 пациенти (81,3%) са имали анамнеза за ИХД. 1748 (18,7%) са били в групи с висок риск, но няма история на ИХД. Очаква се LEADER да предостави надеждни данни за сърдечно-съдовата безопасност на терапията с лираглутид за пациенти с диабет тип 2..
Ефикасността и безопасността на лираглутид са показани в шест рандомизирани контролирани проучвания (LEAD). Важно е да се отбележи, че рискови фактори, които допринасят за сърдечно-съдови заболявания, като затлъстяване, хипертония, дислипидемия, често се откриват при пациенти с диабет тип 2. По този начин, схемите на антидиабетно лечение трябва в идеалния случай да се придружават от благоприятни профили на сърдечно-съдова безопасност и да не водят до увеличаване на телесното тегло. Програмата LEAD оценява рисковете от сърдечно-съдови усложнения по време на терапията с лираглутид, като телесно тегло, систолично кръвно налягане (SBP), диастолно кръвно налягане (DBP), сърдечна честота (HR) и сърдечно-съдови събития (аритмии, сърдечна недостатъчност и др. миокарден инфаркт или смърт). Всяка от тези крайни точки се разглежда индивидуално за всеки от агонистите на рецепторите на GLP-1 и е отразена в таблицата по-долу..

Показано е значително намаляване на телесното тегло поради загуба на висцерална мастна тъкан с употребата на лираглутид в доза от 1,8 mg (LEAD 1-5). Известно е, че контролът върху артериалната хипертония може да намали риска от смърт от сърдечно-съдови заболявания при пациенти с диабет. Активирането на GLP-1 рецептора може да намали бъбречната абсорбция на натрий. Шест LEAD проучвания показват намаляване на SBP и DBP при пациенти с диабет тип 2, когато лираглутид е включен в схемата на лечение. Друг биомаркер, свързан с риска от ССЗ, е липидният профил. Мета-анализ на всичките шест LEAD изпитвания показа, че след 26 седмици лечение, лираглутид значително намалява нивото на общия холестерол, триглицеридите, LDL в сравнение с първоначалния (p Други материали в тази категория: „АНАЛИЗ НА ДИАБЕТИ ЗА ДИАБЕТИ НА БОЛНИЦИ С ИЗХЕМИЧЕСКА БОЛЕСТТА НА СЪРЦЕТО ДАННИ НА КАРДИОЛОГИЧНИЯ ОТДЕЛ НА СХЕМАТА НА Градската клинична болница № 1 НА ОЦЕНЯВАНЕ НА АЛМАТИЯТА НА РИСКОВИТЕ ФАКТОРИ ЗА РАЗВИТИЕ НА ДИАБЕТИЧЕСКА ПОЛИНЕУРОПАТИЯ »

Глюкагонови пептидни агонисти 1

Ентероглюкагон е пептиден хормон от семейството на секретин. Второ име на глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1).

Ентероглюкагон (подобен на глюкагон пептид-1) се произвежда от L-клетки на илеума и дебелото черво. Ентероглюкагон се отнася до инкретини, тоест произвежда се в отговор на приема на храна. Стимуланти на секрецията на ентероглюкагон са триглицеридите, както и химовите въглехидрати. Интравенозната глюкоза не влияе върху секрецията на ентероглюкагон.

Ентероглюкагон (подобен на глюкагон пептид-1) засяга много различни процеси, протичащи в организма. В стомаха той инхибира секрецията на солна киселина от лигавичните клетки, а също така отслабва двигателната активност на стомаха. В панкреаса ентероглюкагонът стимулира производството на инсулин, инхибира секрецията на соматостатин и глюкагон и причинява други ефекти. Ентероглюкагонът действа и като медиатор на редица процеси в централната нервна система, сърдечно-съдовата система, щитовидната жлеза, белите дробове, бъбреците и други.

Съдържанието на ентероглюкагон и броят на клетките, произвеждащи ентероглюкагон в храносмилателната система (S.R. Bloom, J. M. Polak; G.F. Korotko):

GLP-1. Глюкагон-подобен пептид-1. Enteroglucagon

Патофизиологичен подход при лечението на диабет тип 2

Стратегическият подход за лечение на захарен диабет тип 2 (T2DM) включва ранна и ефективна интервенция (интервенция) срещу хронична хипергликемия. Днес никой не се съмнява, че хроничната хипергликемия е причина за съдови усложнения при диабет тип 2. За тази цел много национални и международни диабетни асоциации са определили целеви показател за гликиран хемоглобин (HbA1c) - неразделен показател за състоянието на въглехидратния метаболизъм за сравнително дълъг период от време :

ANAES - Франция: [+] Отворете спойлера Физиологични ефекти на GLP-1
Физиологичните ефекти на GLP-1 се реализират след взаимодействието му със специфични рецептори, разположени в много органи и тъкани, включително панкреаса, стомаха, тънките черва, мозъка, хипофизата, белите дробове, бъбреците, сърцето. Основният прицелен орган за GLP-1 са островите Лангерханс. Инсулинотропната активност на GLP-1, която ясно зависи от нивото на гликемия, се осъществява чрез взаимодействието на GLP-1 със специфични рецептори, разположени върху b-клетъчната мембрана. Трябва да се отбележи, че GLP-1 активира глюкокиназния ген и гена, кодиращ глюкозния транспортер GLUT 2, които са отговорни за вътреклетъчния механизъм на секреция на инсулин..

Инфузията на GLP-1 причинява намаляване на концентрацията на глюкоза в кръвта до гликемия на гладно. Веднага след като нивото на гликемия се понижи и се приближи до нормалните стойности, ефектът на GLP-1 върху секрецията на инсулин престава.

Следователно, клинично важна последица от зависимостта на ефектите на GLP-1 върху кръвната глюкоза е, че GLP-1 не може да причини тежка хипогликемия. Действието на GLP-1 насърчава адекватен секреторен отговор на β-клетките към глюкозата. Това важно свойство на GLP-1 може да подобри способността на β-клетките да възприемат глюкозата и секреторния им отговор на глюкозата при пациенти с NTG. Съществува обратна връзка между хранителната секреция на GLP-1 и увеличаването на инсулиновата резистентност.
Друг важен физиологичен ефект на GLP-1 е неговият ефект върху секрецията на глюкагон. GLP-1 глюкозозависим механизъм инхибира глюкагоновата секреция от а-клетки на панкреаса.
По този начин GLP-1 регулира плазмената глюкозна концентрация, като модулира секрецията както на инсулин, така и на глюкагон, тоест е необходима както за нормален глюкозен толеранс, така и за адекватна постпрандиална секреция на инсулин..

Последните проучвания разкриха следните ефекти на GLP-1:

потенцира глюкозозависимата секреция на инсулин;
засилва биосинтезата на инсулин;
увеличава експресията на ген на инсулина;
увеличава експресията на гени, важни за функцията на β-клетките (глюкокиназа, GLUT 2 и др.);
той има митотичен ефект върху β-клетките и подпомага диференциацията на прогениторните клетки на проток;
инхибира апоптозата на β-клетките;
инхибира секрецията на глюкагон.

Добре известно е, че дисталната част на тънките черва участва в регулацията на стомаха. GLP-1 контролира скоростта на стомашното изпразване чрез свързване с рецепторите в мозъка и стимулиране на парасимпатиковите нерви. Това забавя изпразването на стомаха, намалява стомашната (стимулирана от пентагастрин и хранителни стимули) и панкреатичната секреция. Забавянето на стомашното изпразване GLP-1 е обещаващо по отношение на такъв аспект на лечението на диабет 2, като намаляване на екскурзията на глюкоза в постпрандиалния период.

Очевидно най-неочакваният ефект на GLP-1 е неговото потискане на абсорбцията на храна и вода. Според последните данни GLP-1 е силен анорексигенен хормон, подобен по действие на лептин и антагонист на такива орексигенни хормони като невропептид Y и кортиколиберин. GLP-1 участва в регулирането на хранителното поведение, действайки чрез централни механизми и допринася за развитието на усещане за пълнота.

Клинично важни са b-цитотрофните ефекти на GLP-1, които са идентифицирани при животни. Проучванията in vitro и in vivo на животински модели показват цитопротективен ефект на GLP-1, включително увеличаване на В-клетъчната маса, стимулиране на неогенезата на островчетата и повишена диференциация на нови β-клетки от епителните клетки на проток на панкреаса. В допълнение, GLP-1 насърчава трансформацията на клетки, произвеждащи неинсулин, в секреторни клетки на инсулин. Нормалният брой на b-клетките се поддържа от баланса на пролиферацията и апоптозата. Наскоро беше показано, че един от механизмите за увеличаване на масата на b-клетките се дължи именно на антиапоптотичния ефект на GLP-1.

При DM 2 нарушеният „инкретинов ефект“ е един от патофизиологичните механизми, водещи до неадекватна секреция на инсулин. При провеждане на тестове с орално и венозно натоварване с глюкоза при пациенти с диабет тип 2, инкретиновият ефект почти напълно отсъства или значително се намалява. Следователно е вероятно недостатъчната инкретинова функция да играе значителна роля в патогенезата на заболяването..
Механизмите, които са в основата на намаляването на инкретиновия ефект при диабет тип 2, са различни. Теоретично може да възникне инкретинов дефект поради нарушена секреция или ускорен метаболизъм на хормоните или намаляване на чувствителността към тях.

При проучвания на пациенти с диабет тип 2 е открито много значително нарушение на секрецията на GLP-1 в отговор на приема на храна.
Прилагането на екзогенна GLP-1 възстановява нормалния инсулинов отговор на глюкозата при пациенти с диабет тип 2. Изключително важно е да се отбележи, че физиологичните ефекти на GLP-1 включват засягащи почти всички добре известни патофизиологични нарушения при диабет тип 2, а именно, β-клетъчна дисфункция, намалена „Ефект на инкретин“; хиперсекреция на глюкагон, ускорено изпразване на стомаха; повишен апетит и наднормено тегло; прогресивно намаляване на β-клетъчната маса.


Baeta е идеален инкретомиметик за лечение на диабет 2
Доказателство за недостиг на инкретини при диабет тип 2 е основа за разглеждане на лекарства, засилващи инкреторния ефект като нов терапевтичен принцип при лечението на диабет. В скорошно проучване е доказано, че прилагането на GLP-1 при пациенти с диабет тип 2 може напълно да нормализира чувствителността на В-клетките към глюкоза, както и частично да възстанови загубената първа фаза на секрецията на инсулин и напълно втората фаза на секрецията на инсулин при хипергликемичния тест "затягане".

Понастоящем новите терапевтични подходи при лечението на захарен диабет 2 също са свързани с модулирането на активността на ниво GLP-1 чрез предписване на аналози и GLP-1 миметици (екзенатид, лираглутид, CJC-1131). Ексенатид (Baeta) - GLP-1 миметик, синтетична форма на хормоналното влечуго ексентида-4, е най-проучваното лекарство от тази група [5, 6]. Exentide-4 е пептид, изолиран от слюнчените жлези на чудовищния гущер на Gila (Heloderma suspectum), който има 53% хомология с човешкия GLP-1. За разлика от GLP-1, лекарството е устойчиво на DPP-IV поради характеристиките на аминокиселинната последователност (глицин на 2-ра позиция) [10, 11, 12].

В различни клинични проучвания е показано, че ефектите на Byeta са независими от продължителността и тежестта на диабета [3, 6]. Подкожното приложение на Baeta е придружено от постигане на метаболитен контрол и повишаване на инсулиновата чувствителност, намаляване на апетита, намаляване на телесното тегло, намаляване на нивото на глюкагон и FFA [2, 4, 5].

В скорошно проучване при пациенти с диабет тип 2, в групата на пациентите, получаващи s / c 10 mg Bayeta, е получено понижение на нивото на HbA1c с 0,9%, при тези, които получават 5 mg Bayeta с 0,6%. Ниво HbA1c Трябва да се регистрирате, за да видите връзки

GLP-1. Глюкагон-подобен пептид-1. Enteroglucagon

абстрактен
Ендогненният глюкагоноподобен пептид-1 (GPL-1) е инкретинов хормон, който играе безсилна роля в поддържането на функцията на панкреаса като стена като прием на калории. След появата на GLP-1 рецепторни агонисти, резистентни към дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) (разграждане, стана ясно, че хроничната им употреба насърчава отрицателния енергиен баланс. По отношение на ефектите им върху телесното тегло, основното действие на GLP -1 агонисти се медиират чрез инхибирането им на хранене.При търсенето на основния механизъм на агонистично-индуцирания анорексичен ефект на рецептора на GLP-1 учените са открили пътища в централната нервна система, както и в периферията.
познаване на периферна ендокринна GLP-1 система, посредничила нейната активност чрез централен възходящ GLP-1 път и насочена към хипоталамични места, участващи в регулирането на енергийната хомеостаза. По този начин периферна
и централните GLP-1 чувствителни пътища изглежда са организирани, за да помогнат съвместно да контролират приема на храна и телесното тегло.

Br J Diabetes Vasc Dis 2008; 8 (Suppl 2): ​​S34 - S41
Ключови думи: пептидни агонисти, подобни на глюкагон, дипептидил пептиди-
dase 4, инсулинова резистентност, затлъстяване, диабет тип 2, загуба на тегло

Въведение
Затлъстяването, особено коремното затлъстяване, е свързано с множество метаболитни нарушения, включително инсулинова резистентност и диабет тип 2. Затлъстяване, определено чрез индекс на телесната маса 30
kg / m2 или по-голямо, е по-слабо свързано с повишен риск от метаболитни нарушения, докато вътреабдоминалното (мезентериално) натрупване на мазнини е далеч по-силен предсказател за нарушения
гликемичен контрол 1,2 За щастие има добри доказателства, че отслабването е ефикасно средство за подобряване на чувствителността към инсулин и следователно за намаляване на риска от диабет, свързан със затлъстяването. Загуба на тегло, предизвикана от такива различни средства като стомашна хирургия, фармакотерапия и интервенции в начина на живот, включително упражнения, всичко това води до по-добър гликемичен контрол и намален риск
на диабет тип 2. 3–6 В допълнение към инсулиновата резистентност, диабет тип 2 е свързан и с нарушена функция на β-клетките. По този начин идеалната антидиабетна терапия би подобрила изхвърлянето на глюкоза и функцията на β-клетките, като същевременно намали телесното тегло.

Агонисти, действащи чрез стимулиране на рецептора на GLP-1, съставят интересен иновативен клас антихипергликемични агенти, тъй като те се занимават с функцията на панкреаса, както и с приема на калории 7.8 Други статии в тази публикация подробно преглеждат преките и косвените действия на GLP-1 върху -cell функция (виж Holst стр. S10 - S18 и Gallwitz стр. S19 - S25), докато този член ще се концентрира върху индуцираната от GLP-1 агонист загуба на тегло. Получен клиничен опит
с използването на ексенатид показва, че определена подгрупа от субекти с диабет тип 2 е особено чувствителна към индуцирана от GLP-1 загуба на тегло, което изглежда е
9 Обратно, загубата на тегло не е свързана с инхибиторите на DPP-4. По този начин се оказва, че са необходими по-високи от нормалните физиологични нива на агонисти на GLP-1, за да се постигне желаната загуба на тегло, за да се преодолее това забавяне.

Първият намек за потенциална роля на ендогенния GLP-1 в регулирането на метаболитния контрол беше даден от наблюдението, че GLP-1 действа като илеална спирачка, като намалява стомашната подвижност и следователно доставянето на калории към абсорбционните участъци на тънките черва. хора, интравенозната инфузия на GLP-1 е доказана, че намалява приема на калории и предизвиква преждевременна ситост и усещане за пълнота 11 Няколко години преди тези клинични фармакологични експерименти, проучвания при гризачи предполагат, че мозъкът е оборудван с чувствителни към GLP-1 места извличане на отрицателен енергиен баланс.
[+] Отворен спойлер Свързва се затлъстяването, особено коремното затлъстяване
множество метаболитни нарушения, включително инсулинова резистентност
и диабет тип 2. Затлъстяване, определено чрез индекс на телесната маса 30
kg / m2 или повече, е доста слабо свързан с повишен риск
на метаболитни нарушения, докато интраабдоминални (мезен-
teric) натрупването на мазнини е далеч по-силен предиктор за увредени
гликемичен контрол. 1,2 За щастие има добри доказателства, че
отслабването е ефикасно средство за подобряване на инсулиновия сен-
чувствителност и следователно намалява риска от диаза, свързана със затлъстяването-
betes. Отслабване, индуцирано от такива разнообразни средства като стомашни
хирургия, фармакотерапия и лайфстайл интервенции, включително
упражнения, всичко това води до по-добър гликемичен контрол и намален риск
на диабет тип 2. 3–6 В допълнение към инсулиновата резистентност, тип 2
диабетът е свързан и с нарушена функция на β-клетките. По този начин
идеалната антидиабетна терапия би подобрила изхвърлянето на глюкоза
и β-клетъчна функция при намаляване на телесното тегло.

Агонисти, действащи чрез стимулиране на GLP-1 рецептора
състави интересен, иновативен клас на антихипергли-
камични агенти, тъй като те също се занимават с функцията на панкреаса
като калориен прием 7,8 Други статии в тази публикация Thor-
щателно прегледайте преките и косвените действия на GLP-1 след това
β-клетъчна функция (виж Holst стр. S10 - S18 и Gallwitz pp.
S19 - S25), докато този член ще се съсредоточи върху GLP-1
индуцирана от агонист загуба на тегло. Получен клиничен опит
с използването на ексенатид демонстрира, че определен под-
набор от пациенти с диабет тип 2 е особено чувствителен
до индуцирана от GLP-1 агонист загуба на тегло, което изглежда
стабилно поддържана 9 Обратно, загубата на тегло не е свързана-
приема с инхибитори на DPP-4. Така изглежда, че по-високо-
физиологичните нива на GLP-1 агонисти са по-големи от нормалните
необходими за получаване на желаната загуба на тегло, за да се преодолее това
инхибиране.

Първият намек за потенциална роля на ендогенния GLP-1 във
регулирането на метаболитния контрол се дава от наблюдението
че GLP-1 действа като илеална спирачка, като намалява стомашната подвижност
и следователно доставка на калории до абсорбиращите участъци на
тънки черва 10 При хора интравенозна инфузия на GLP-1
беше показано, че намалява приема на калории и се задейства преди-
зряла ситост и усещане за пълнота 11 Няколко години преди
тези клинични фармакологични експерименти, проучвания при гризачи
предположи, че мозъкът е оборудван с GLP-1-чувствителни места
извличане на отрицателен енергиен баланс.

По този начин интрацеребровентрикуларен
показано е, че прилагането на GLP-1 предизвиква мощен ефект
аноректичен отговор и при многократно приложение GLP-1
агонистите са предизвикали отрицателен енергиен баланс и тегло
загуба.12–15 При плъхове, полуживотът на непокътнат биологично активен GLP-1
е по-малко от минута. Следователно, бяха необходими много големи дози от двете
GLP-1 (7-36NH2) или веднъж дневно, устойчив на DPP-4, GLP-1-агонист
лираглутид, за да осигури доказателство, че периферното приложение
на GLP-1 агонистите предизвиква анорексия и загуба на тегло. (7) За сев-
През последните години е очевидно, че непрекъснатото активиране на
периферните, както и централните GLP-1 рецептори предизвикват трайност
отрицателен енергиен баланс с произтичаща отслабване. Пресата-
В прегледа се обсъжда ролята на централната нервна система GLP-1
рецептори за енергийна хомеостаза, както и тази на периферната
GLP-1 рецептори. Той ще обобщи настоящото разбиране в a
терапевтичен контекст за осигуряване на задълбочена научна перспектива-
подобряване на контрола на теглото с средства, действащи чрез GLP-1
сигнални пътища.

Централни GLP-1 системи в енергийна хомеостаза

Единствените GLP-1 съдържащи нервни влакна в мозъка са дис-
тинктурна популация на непрозо-експресиращи неврони
разположена в ядрото на солитарния тракт 16 Първичният вход
до мозъчния ствол GLP-1 невроните се предават чрез вагални аференти-
ин сензорно въвеждане от долния стомашно-чревен тракт. Най-
областите, насочени главно от мозъчния ствол GLP-1 ефекти са
среднобазални хипоталамични ядра и други области на лимбика
система, участваща в регулирането на хомеостазата на телесното тегло.
Експресията на GLP-1 рецептора е открита в повечето от
тези целеви области, както и рецепторни авторадиографски изследвания
разкри висока степен на припокриване между съдържащите GLP-1
синаптични терминали и GLP-1 свързващи места в мозъка


В контекста на разбирането на ролята на пред-
получени от проглюкагон пептиди и тяхната роля в енергийния дом-
остази, съществуват някои несъответствия. Например високо
плътността на GLP-1 свързващите места присъстват в кръвта - мозъчна лента-
безкръжни кръговитрикуларни органи, но тези области са забележителни
без съдържащи GLP-1 влакна. По отношение на потенциала

участие в енергийните разходи, кръвта - мозъчна бариера-
свободните заобикалящи райони от най-голям интерес са зоната
пострема и средната височина, съседна на хипотала-
амично дъговидно ядро.


За по-нататъшно разбиране на физиологичната роля на GLP-1 като
апетит, потискащ невропептида, медииращ отрицателната енергия
баланс, редица изследвания, използващи насочено инжектиране на място
Взети са GLP-1 в отделни хипоталамични ядра.
При гризачи директно приложение на GLP-1 в дорсомедиала
и паравентрикуларни ядра, както и латералните хипоталамични
зоната, довела до намаляване на дозата в храненето в
гладно състояние.19 Беше повдигнато безпокойство, свързано с GLP-1
анорексията е просто резултат от неспецифична отвращение,
тази възможност изглежда малко вероятна, тъй като предизвиква анорексия, предизвикана от GLP-1
чрез локално насочени инжекции в хипоталамични ядра не е акомпанирано-
паниран от отвратително поведение.

В търсене на хипоталамичен катран-
получават неврони от основно значение за GLP-1-индуцирана анорексия,
изследователи от Копенхагенския университет изследвали плъхове в
което хипоталамичното аркуатно ядро ​​е било отвлечено от a
неврохимична лезия с MSG.21

Аркуатното ядро ​​се прибира
две отделни популации на чувствителни към лептин неврони: анорекси-
генични POMC / CART неврони и орексигенен NPY / AGRP neu-
rons.22 Лептин медиира острото си аноректично действие чрез активиране на
POMC / CART неврони и инхибиране на NPY / AGRP неврони.
Тъй като тези неврони отсъстват при плъхове, подложени на MSG, лептинът има
няма въздействие върху храненето им. 21 Образ на настоящото разбиране
на централния път GLP-1, участващ в регулирането на апетита е
представени на фигура 1.

Нашето разбиране кои са физиологичните стимули
участва в задействане на централна GLP-1-медиирана анорексия и
отрицателният енергиен баланс далеч не е пълен. Първоначално опит-
умствена работа с GLP-1R - / - мишки доведе до заключението, че
GLP-1 рецепторите нямат значение за регулирането на енергията
хомеостаза.23 Освен да се подчертае, че невроналното окабеляване
отговорен за защитата на телесните енергийни резерви е излишен,
внимателен контрол на моделите на хранене разкри, че GLP-1 получават-
Тор нокаут мишки ядат много по-бавно от техните
колеги от див тип.

Това наблюдение сочи към роля
на GLP-1 като сигнал за ситост от червата към мозъка. Всъщност,
тъй като механичното раздуване на стомаха задейства активирането
на мозъчния ствол GLP-1, съдържащи неврони, изглежда, че те
обикновено може да участва в прекратяване на храненето
мозъчната стъпка препроглюкагон тРНК е повишена при гризачи с
дефектна лептинова сигнализация, което предполага, че централният GLP-1
път е част от противорегулаторния невронален път acti-
оценен, за да намали положителния енергиен баланс поради хипер-
phagia.25

Идеята, която повишава централния тон на GLP-1 е
присъстващ при животни с дефицит на лептин-сигнализация се поддържа от
фармакологични доказателства, показващи, че централното приложение на
GLP-1 рецепторен антагонист exendin-9-39 на плъхове Zucker
води до прекомерна хиперфагия-
тернът на препроглюкагон в мозъчния ствол е подобен на този-
влизат в ентероендокринните L клетки. Този модел дава еквимолар
количества оксинтомодулин, глицентин, GLP-1 и GLP-2.16
[+] Смята се, че участващият в обработващия ензим преобладаващ открит спойлер е професионалист-
хормона конвертаза-1. Поради технически ограничения
на микродиализа, задълбочен анализ на оборота на GLP-1 в специфични
мозъчните ядра са много предизвикателни.

Периферна GLP-1 в енергийна хомеостаза
Мета-анализ, обобщаващ девет физиологични проучвания при хора
на апетит и хранене в постни, както и при затлъстели лица с
или без нарушен гликемичен контрол заключи, че интра-
венозна инфузия на биоактивен GLP-1 задейства дозозависима
анорексия и субективна загуба на апетит

Първото недвусмислено
доказателства, че GLP-1 медиира отрицателния енергиен баланс и
загуба на тегло при хора е осигурена от проучване при лица с
диабет тип 2, при който GLP-1 е бил инфузиран подкожно
6 седмици.27 Зандър и колегите му демонстрираха това в адди-
до значително подобряване на гликемичния контрол, хронична инфузия
на GLP-1 (4.8 pmol kg -1 -1 min -1) за 6 седмици се асоциира с
скромна загуба на тегло от 1,9 кг. Загубата на тегло, предизвикана от
периферното приложение на GLP-1 се дължи предимно на
намален апетит, тъй като пациентите, лекувани с GLP-1, съобщават значимо-
намалява глада и повишава ситостта и пълнотата
плъхове, хронично приложение на веднъж дневно човешки GLP-1
агонистът лираглутид няма влияние върху разхода на енергия
Въпреки това, при затлъстели мини прасета, хронично дозиране с лираглутид
води до продължителен спад на приема на храна през целия админ-
период на изпитване.29 Подробен анализ на структурата на храненето е разкрит
че GLP-1 агонистите доведоха до преждевременно засищане и следователно прием
на по-малки и може би по-малко хранения 11.29


Колективно тези наблюдения провокираха очевидното
въпроси: Какви механизми и кои пътища са
участва в медиирането на GLP-1 предизвикан анорексичен ефект? сте
те същите независимо от сайта на администрацията? в
с други думи, са централни GLP-1 рецептори в хипоталамуса
отговаря за посредничеството на отрицателния енергиен баланс на
периферно администриран GLP-1 или периферен GLP-1-
чувствителна, предизвикваща анорексия система съществува паралелно с нея
на централната нервна система?


Няколко наблюдения подкрепят модел, характеризиращ се с a
периферна, както и свързана централна GLP-1 система
с намален глад и оттам отрицателен енергиен баланс.
Имайки предвид, че плъховете, засегнати от MSG, са нечувствителни към цен-
трал администриране на GLP-1.21 Larsen et al. разгледа
аноректични ефекти на остри, както и субхронични периферни
прилагане на GLP-1 рецепторен агонист лираглутид
Лираглутид-индуцираната дозозависима анорексия и загуба на тегло до
една и съща степен при MSG-пострадали и нормални плъхове

Тази констатация
предложи GLP-1 рецептори, различни от присъстващите в
аркуатните ядра са отговорни за периферното медииране на GLP-
1 индуцирана от агонист анорексия 7 Изглежда най-вероятно GLP-1
са разположени рецептори, които предизвикват периферно индуцирана анорексия
извън кръвно - мозъчната бариера, тъй като GLP-1 показва слабо проникване-
30, обаче, екзендин-4 прониква в
кръвно - мозъчна бариера по-лесно и следователно физиологичен опит-
намеците с този агент може да се наложи да се тълкуват по различен начин.31
Изглежда по-малко вероятно да има или еднократен дневен аналог на GLP-1
лираглутид или по-големите GLP-1 агонистични молекули като албу-
gon и PC-DAC - екзендин-4 ще предизвика анорексия чрез GLP-1
рецептори, които обикновено са защитени от кръвно - мозъчната бариера.

Основният източник на циркулиращ биоактивен GLP-1 е
ентероендокринна L клетка на тънкото и дебелото черво. тези
клетки синтезират получени от препроглюкагон пептиди оксинто-
модулин, GLP-1 и GLP-2 успоредно с PYY. Периферно
прилаган биоактивен GLP-1 е краткотраен, тъй като е бърз
разгражда се от ензима DPP-4.32 Парадоксално, ендогенно
GLP-1, освободен от L клетки, се разгражда с невероятно бързо
темпото както на четката граничен епител, така и на
ендотелна лигавица на капилярите, присъстващи в стромалното ядро
на villus експресират високи нива на DPP-4.33 Според едно
оценка под 20% от ново секретирания GLP-1 (7-36NH2) акт
съюзник достига до системната циркулация, защото чревна DPP-4
и чернодробните протеази агресивно разграждат активната форма на
GLP-1.32 Следователно е изкушаващо да се спекулира, че GLP-1 (7-
36NH2) упражнява своето основно физиологично действие на места много близо
до неговия сайт на издаване, т.е. клетката L.
В периферията, иРНК, кодираща GLP-1 рецепторния ген
се намира главно в ендокринния панкреас, стомашно-чревния
тракт, бял дроб и бъбрек.34 Като се има предвид участието на периф-
ерални сетивни нервни влакна при посредничеството на инкретиновата роля на GLP-
1, обаче предполагаемата експресия на GLP-1 свързващи сайтове
на неприятен аферент наскоро привлече много
интерес. Основният фармакодинамичен механизъм на
действие на GLP-1 агонисти върху секрецията на инсулин най-вероятно
възниква чрез директно активиране на β клетки. Има обаче достатъчно
доказателства в подкрепа на възможността вагулни сензорни аферанти
също участват в задействане на секреторен β-клетъчен отговор на
свързани с храненето шипове на ендогенен GLP-1. Така администра-
Прилагането на GLP-1 директно в порталната вена значително се увеличава
изстрелване на неврони във вагални еферентни инервиращи панкреаса; това
активността е напълно премахната при откъсване на аферите в
чернодробният клон на вагусния нерв. 35 Интрапортален адмис-
Тракцията на GLP-1 потенцира инсулиновия отговор към интра-
порталната глюкоза зарежда много по-мощно от системния GLP-1
инфузия. Този отговор зависи и от непокътната автономност
инервация на панкреаса. Тези наблюдения подкрепят
наличие на рефлекторна арка, медиираща GLP-1 ефекти върху
ендокринни отговори 36 Характерът на GLP-1 чувствителни места във
черният дроб се оценява. Има добро експериментално еви-
следователно, че хепатопорталният регион е снабден с глюкоза
сензор, който също е чувствителен към GLP-1, но е очевидно и това
вагинални аферанти, инервиращи черния дроб, както и други части на
стомашно-чревния тракт експресира функционален прием на GLP-1-
Така 37,38 голяма част от свързването на GLP-1 в илеума
и дебелото черво може да присъства на вагусните нервни влакна с произход
възловият ганглий (фигура 2).

Вагалните аферанти обаче не са единственото влизане на GLP-1
сигнализиране към централната нервна система, тъй като цялата кръв - мозък-
областите без централна нервна система на бариерата са надарени
с висока плътност на GLP-1 рецептори.17 По този начин се активира
централни пътища, участващи в регулирането на апетита от периферна
GLP-1 е възможно чрез вагусния нерв, както и директно чрез
област пострема и средната височина 16.39 Периферна админ-
извличането на GLP-1 агонисти предизвиква активиране на зоната
postrema, областта на субпострема и дорсомедиалната част на
ядрото на солитарния тракт (фигура 3). Не струва нищо
че предклиничните изследвания с гризачи трябва да се тълкуват
известна предпазливост по отношение на това дали са проведени
с естествен GLP-1 (7-36NH2) или устойчив на DPP-4 инхибитор GLP-1
агонисти като екзендин-4. При плъхове системно прилагане на
прекомерните дози ексендин-4 предизвикват поведение на избягване и
е придружена от масивна симпатична реакция с еле-
оцветено кръвно налягане, 40 като има предвид, че системното приложение на местното
биоактивният GLP-1 предизвиква преходен спад в приема на храна, който
може да не бъде придружено от вкусова отвращение или активиране на
симпатична нервна система 7 По същество всички пептиди синтезират-
разположени в ентероендокринните L клетки на илеума и дебелото черво са
освободен при поглъщане на храна, с шип, пропорционален на
погълнатият хранителен товар. Все пак се знае по-малко за
стимули, задействащи секреторния отговор на L клетките. Тъй като времето-
Интегрирането на шипа GLP-1 е по-късно, отколкото може да се очаква
от цефаличен отговор на поглъщането, фокусът върху изследванията беше
главно върху хранителните вещества и локалния паракринен контрол.

В нормално
хора, циркулиращите нива на плазмен GLP-1 са тран-
повишено по силата при илеално всмукване на 60 kcal въглехидрати
или липидни разтвори и повишаването на плазмения GLP-1 е плътно корелиращо-
късно до намалено изпразване на стомаха 41 Някои данни сочат
че мазнините, особено мононенаситените мазнини, имат по-голяма сила
ефект от въглехидратите при стимулиране на L клетъчното освобождаване на GLP-1,

но е необходима допълнителна работа за потвърждаване на тези наблюдения-
tions.42,43 Също така протеиновите хидролизати увеличават отделянето на L клетки
GLP-1, който е придружен от повишена тРНК на проглюкагон
експресия.44 Молекулните механизми, свързващи луминалната преса-
Енергията на хранителните вещества до повишена секреторна активност на L клетките са далеч
от разбрани. Въпреки това, с идентификацията в L клетки на
семейство рецептори, свързани с G-протеин, имащи мастни киселини като
техния ендогенен лиганд, допълнителна светлина е хвърлена за това
проблем. При плъхове и хора ентероендокринните L клетки се експресират
GPR120 рецептори, които се активират от ненаситени дълго-
верижни мастни киселини; остава да се установи дали е погълнат
мазнините по този начин активират тези рецептори


Луминалният транспортер натрий / глюкоза SGLT-1 е необходим, за да
насърчават чревното GLP-1 освобождаване. Това предполага, че усвояването
на глюкозата е по-важен от контакта на глюкозата с ileal
епител за отговора 46,47 Въпреки това, разбиране на
свързване на въглехидрати, по-специално на захар на сладък вкус, към
GLP-1 секрецията наскоро бе разширена с откриването на
вкусови рецептори и техните сигнални пътища в епителните клетки
на тънкото черво. 48 За да стане функционален, вкусовият рецептор про-
тенеките образуват димери, които зависят от техния състав за промотиране
вкусът на горчив, сладък и umami.

L клетките експресират функционал-
национални компоненти на вкусови рецептори за сладко и горчиво, и
елементи със сладък вкус, като глюкоза, захароза и сукралоза,
задейства освобождаване на GLP-1 от ентероендокринната клетъчна линия NCI-
H716 по начин, зависим от дозата. 49 Интересното е, че са блокирани-
на димери на вкусовите рецептори T1R2 / T1R3 с лактизол,
GLP-1-освобождаващата ефикасност на некалоричния подсладител сукралоза е
напълно изгубен, потвърждаващ спецификата на отговора.
Gustducina е G протеин, който е един от многото вътре в течението-
клетъчни сигнални медиатори на димери на вкусовите рецептори. В генети-
cally модифицирани мишки, лишени от експресия на gustducin, има захароза
няма инкретинов ефект, което показва, че вкусово-рецепторните медии
механизмите са от основно значение за медиираното от глюкоза GLP-1
Резултатите от тези изследвания предоставят на учените нова насока-
тиони за увеличаване на нашето разбиране за това, как някои храни са кон-
намират по-мощни инкретинови действия от други, независимо от
тяхната калорична плътност.

Физиологично въздействие на GLP

Веднъж освободен, GLP-1 влияе на различни физиологични действия,
повечето от които участват в енергийната хомеостаза. непрекъснат
повишаване на плазмения GLP-1 (110 ± 14 pmol / L), чрез венозно
инфузия на биоактивния tGLP-1 (78-107 амид) значително
намалява изпразването на стомаха и секрецията на стомашна киселина 10 По този начин, то
изглежда, че пептидът действа като прандиално активиран илеал
спирачка на стомаха. При хората инхибиращото действие на GLP-1
(7-36) при стомашната подвижност отчасти зависи от непокътнат
вагус нерв, тъй като той значително намалява при хора със сев-
ered вагинална инервация на стомаха.50 Изглежда интуитивно
очевидно, за да се заключи, че диспепсията, възникваща като a
резултат от намалено изпразване на стомаха и секреция на стомашна киселина
би довело до намаляване на глада и преждевременна ситост, с
най-голямо въздействие в захранващото състояние. Въпреки това, защото периф-
пероралното приложение на GLP-1 агонисти също води до намаляване
глад и повишена ситост както в хранено, така и в гладно състояние,
изглежда, че забавеното изпразване на стомаха не е единственото обяснение-
нация на GLP-1 - индуцирана анорексия.

Намаляването на нивата на някои хранителни вещества е важен компот-
начало на хранене и краткосрочна регулация на енергията
хомеостаза. Централната нервна система реагира на намалена
плазмени нива на глюкоза и липиди при здраво хранене
отговори. Тези явления са описани като глюкопривич и
липопривично хранене, съответно. Храненето на Липопривич може да бъде
излъчван от чернодробен сензор, въпреки че сензорните неврони реагират-
може да се разпространява по-широко
в коремната вътрешност. Храненето с липопривич изисква непокътнат
вагълна инервация на тези структури, за да извърши действието си върху
централни пътища за хранене 51.52 За разлика от тях, глюкопривичното хранене е
излъчвани чрез чувствителни към глюкоза неврони в области на долните
мозъчен ствол, където високите плътности на GLP-1 свързващите места са притиснати-
вх. 17,53 Следователно е изкушаващо да се спекулира с тези циркулиращи нива
на GLP-1 също може да повлияе негативно на реакциите на хранене
извлечени от намалената наличност на хранителни вещества.

В този контекст е интересно, че различни стомашно тегло-
хирургичните операции за загуба водят до повишено постпрандиално освобождаване на апетит
потискащи хормони като GLP-1 и PYY. В един от
първи цялостни проучвания на този феномен, Näslund и
колегите показаха, че пациентите, претърпели йеноиал
байпас хирургия като терапевтична интервенция срещу болестно
затлъстяването (индекс на телесна маса> 40 кг / м2) показва маркирана елева-
тиони на плазма, предизвикана от хранене и плазма GLP-1 и PYY
благоприятно въздействие на стомашния байпас при индуцирана от хранене храна
повишаване на плазмения GLP-1 и PYY стана по-изразено като
мина време; по този начин се оказва, че хирургическата интервенция осигурява
трайно подобрение на метаболитния контрол при тежко затлъстяване
Всъщност е възможно благоприятното въздействие на стомашния байпас
хирургията на енергийната хомеостаза не може да се припише толкова много
механично ограничение на храната по отношение на промененото постпрандиал
освобождаване модел на аноректични хормони на стомашно-чревния тракт като
GLP-1 и PYY. Официални изследвания на усещането за апетит преди и
след стомашен байпас операция са редки, но пациенти, които имат
претърпяха доклад за операция при затлъстяване, отбелязани спад в глада, като
както и по-ранно начало на ситостта, предизвикана от храненето. 56 Освен това ние
се нуждаят от проучвания за оценка на апетита при стомашни байпасни субекти
на които се прилагат GLP-1 рецепторни антагонисти преди
прием на храна. При пациенти, претърпели стомашен байпас
хирургия, повишените плазмени нива на GLP-1 е малко вероятно да посредничат
потискане на апетита чрез променена стомашна подвижност. Това поддържа
теорията, че хирургията води до промени в централните пътища
участва в регулирането на апетита.
Известно противоречие има дали обезценен пост-
прандиалното освобождаване на GLP-1 и други инкретинови хормони играят a
патофизиологична роля при нарушен глюкозен толеранс. В един от
първите проучвания, засягащи този проблем, Fukase и колегите му
показа, че затлъстелите лица с лек диабет
отговори на орален тест за толеранс на глюкоза с прекомерно GLP-1
57 За разлика от това има редица последващи проучвания
стигна до различни изводи. Например, Ranganath и
колегите демонстрираха, че постпрандиалната секреция на GLP-1
е била по-ниска при здрави затлъстели, отколкото при здрави постни лица
богата на въглехидрати храна, но няма разлики между групите в
GLP-1 секрети се наблюдават след храна, богата на мазнини. 58 По същия начин, в
добре контролирано проучване, Vilsbšll и неговите колеги са дали и едното
малки (260 kcal) или големи (520 kcal) хранения до нормално тегло или
затлъстели здрави субекти и субекти с диаграма тип 1 или тип 2-
betes. И четирите групи демонстрират увеличение на GLP-1 и GIP
нива след прием на двете хранения, със значително по-високи
концентрация, наблюдавана във всички групи след голямото хранене.
Обаче пациентите с диабет тип 2 показват намаление
постпрандиален плазмен GLP-1 отговор в сравнение със съчетан
здрави затлъстели лица, докато глюкозозависимите
инсулинотропните полипептидни отговори бяха нормални при всички
групи.59 Следователно изглежда очевидно, че храненето с увреждане-
индуцирана GLP-1 секреция може отчасти да обясни дисфункционалната
модели на хранене, наблюдавани при много хора със затлъстяване


Загуба на тегло при клинични проучвания на агонисти на GLP-1
и DPP-4 инхибитори

С наличието на GLP-1 агонисти и DPP-4 инхибитори за
клинично лечение на диабет тип 2, стана очевидно, че
двата класа агенти оказват различно въздействие върху енергията
хомеостаза. Хората с диабет тип 2, използващи GLP-1 преди-
доказано е, че нистеновият ексенатид поддържа средно тегло
загуба от 5,3 кг за 3,5 години. 9 По същия начин, макар и при по-кратки проучвания,
GLP-1 агонистът лираглутид показа значителна загуба на тегло
(–2,99 kg на лираглутид 1,9 mg / ден срещу -1,21 kg при плацебо,
р = 0,039), когато се прилага за 14 седмици като монотерапия до 163
субекти с диабет тип 2.60

Клиничният опит с използването на DPP-4 инхибитори ясно се различава-
fers от това с GLP-1 агонисти. Добивът на DPP-4 инхибиторите
малко по-малко подобрение на гликемичния контрол от наблюдаваното при
ексенатид и лираглутид, макар че е направен сравнителен с наличието на GLP-1 агонисти и DPP-4 инхибитори за
клинично лечение на диабет тип 2, стана очевидно, че
двата класа агенти оказват различно въздействие върху енергията
хомеостаза. Хората с диабет тип 2, използващи GLP-1 преди-
доказано е, че нистеновият ексенатид поддържа средно тегло
загуба от 5,3 кг за 3,5 години. 9 По същия начин, макар и при по-кратки проучвания,
GLP-1 агонистът лираглутид показа значителна загуба на тегло
(–2,99 kg на лираглутид 1,9 mg / ден срещу -1,21 kg при плацебо,
р = 0,039), когато се прилага за 14 седмици като монотерапия до 163
субекти с диабет тип 2.60

Клиничният опит с използването на DPP-4 инхибитори ясно се различава-
fers от това с GLP-1 агонисти. Добивът на DPP-4 инхибиторите
малко по-малко подобрение на гликемичния контрол от наблюдаваното при
ексенатид и лираглутид, макар че главата до главата е сравнителна
необходими са опити, преди да могат да се правят изводи
сигурност. Към днешна дата обаче няма клинично изпитване със ситаглиптин или
вилдаглиптин представи доказателства, че пълното инхибиране на
плазма DPP-4 предизвиква загуба на тегло при хора с диаграма тип 2-
betes.61

Това може да изглежда малко изненадващо, тъй като мишки генетично
модифициран, за да няма израз на DPP-4, устойчив на развиваща се диета-
индуцирано затлъстяване и нарушен гликемичен контрол-
Успешно е увеличаването на плазмените нива на GLP-1, получено с
максималното инхибиране на DPP-4 е недостатъчно, за да предизвика загуба на тегло
но достатъчно, за да се предотврати по-нататъшно наддаване на тегло при пациенти със затлъстяване
с диабет тип 2. Равномерно поддържане на телесното тегло в пео-
Плюс с нарушен гликемичен контрол и диабет тип 2-
създава очевидно предимство за техния метаболитен статус. Най-
DPP-4 инхибиторите могат да осигурят интересна алтернатива на
сулфанилуреи като перорални антидиабетни лечения, които трябва да се използват при
комбинация с други перорални средства, като метформин и
тиазолидиндиони. Например комбинацията от DDP-4
инхибитор вилдаглиптин и активиран пролифератор на пероксизом
рецепторен агонист пиоглитазон изглежда осигурява по-добър гли-
кемичен контрол без увеличаване на телесното тегло в сравнение-
само с един от агентите. 63 Заключение
Ендогенната GLP-1 система изглежда много сложна. Няколко доказателства сочат, че периферната GLP-1-чувствителна система се подава в централния път на GLP-1, като по този начин организира режима на обработка на двете системи последователно, а не паралелно. Както като хормон, така и като невротрансмитер, GLP-1 оказва положително влияние върху енергийната хомеостаза, което води до загуба на тегло и подобрен метаболитен контрол. Тези знания могат да се използват терапевтично както за хора със затлъстяване, така и за пациенти с диабет тип 2. В момента агонистите на GLP-1 изглеждат желана опция за лечение на диабет тип 2, тъй като подобряват гликемичния контрол, подобряват функцията на панкреаса и индуцират клинично значима загуба на тегло. Взети заедно, агонистите на GLP-1 имат потенциал да променят прогресията на диабет тип 2

Основни съобщения
>> Ендогенният GLP-1, освободен от ентероендокринните клетки, е прандиален хормон на засищането G в периферията вероятно е да се медиира ситостта, включително ефектите на GLP-1, чрез вагални явления, произхождащи от червата

>> В централната нервна система възходящият GLP-1 съдържащ път, възникващ в дорсалния вагусен комплекс, е посредник на ситостта

>> Както централните, така и периферните GLP-1 рецептори са валидни цели за терапии за управление на теглото

Съкращения и съкращения
AGRP Агути-свързан пептид
CART стенограма за регулиране на кокаиновия амфетамин
пептиди
DPP-4 дипептидил пептидаза-4
GIP стомашен инхибиторен полипептид /
глюкозозависим инсулинотропен
полипептид
GLP-1 глюкагоноподобен пептид-1
тРНК пратеник рибонуклеинова киселина
MSG мононатриев глутамат
NPY невропептид Y
POMC проопиомеланокортин
PYY пептид YY
tGLP-1 пресечен GLP-1